肝硬化合并门静脉血栓形成的研究进展

胡超然　韩　真



·综述·

肝硬化合并门静脉血栓形成的研究进展

胡超然韩真

摘要：门静脉血栓(PVT)是肝硬化失代偿期的严重并发症之一。近年来随着对其认识的加深，现认为PVT在肝硬化的自然病程中具有重要意义。目前认为门静脉血流速度的减慢是PVT的主要发病机制之一。PVT可引起腹痛、上消化道出血、顽固性腹水等临床症状。超声是PVT的首选检查方法。抗凝治疗是其主要的治疗方式之一，但目前仍有如抗凝时间窗的选择、用药剂量等诸多问题有待解决。

关键词：肝硬化；门静脉血栓；治疗

作者单位：241001安徽芜湖，皖南医学院弋矶山医院消化内科

门静脉血栓(PVT)是指发生在门静脉主干及其分支(肠系膜上、肠系膜下静脉、脾静脉)的血栓，过去认为临床较少见，近年来随着对其深入研究和影像学的发展，现认为PVT为肝硬化的常见并发症之一[1]。PVT在肝硬化的自然病程中具有重要的意义，其可增加门静脉压力，从而导致胃肠道出血、顽固性腹水并进一步加重肝功能损坏[2]，严重威胁患者生命。Qi等[3]建议将PVT与传统的腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、黄疸等一起视为肝硬化失代偿期的重要标志。现就PVT的发病现状、发病机制及治疗等方面研究进展作一综述。

1发病现状

日本的一项研究报道在1975年至1982年的247@ 728例尸检中，PVT的发病率在所有类型的肝硬化患者中占0.054 89%[4]，与美国研究中心报道的发病率在0.05%～0.5%的数据相似，但有研究报道在发展中国家则可高达40%。PVT的发病率与是否合并肝细胞癌及检查方法等有关。排除肝细胞癌的患者经超声检出的肝硬化PVT发病率在10@%～25%[5]。使用血管造影检出的肝硬化PVT发病率为0.6%，使用CT或MRI检出的发病率在10@%～12%[1]。随着肝脏病变严重程度的增加，PVT的发病率不断升高，在肝硬化门静脉高压症患者中，PVT的发生率约为5%～10%[6]，在等待肝移植的患者中为15%[1]，若合并肝细胞癌则其发病率更高。

2发病机制

2.1门静脉血流动力学改变导致血栓形成

肝硬化时，肝脏结构的改变增加了入肝血流的阻力，导致门静脉血流缓慢并易形成涡流，促进血栓形成，Zocco等[7]的研究认为，门静脉血流速度是PVT最重要的预测因子，当用超声测量门静脉血流速度低于15 cm/s时，PVT的发生率明显高于对照组(91.7%比19.7%，P<0.01)，Kinjo等[8]对肝硬化脾切除术后的患者行多普勒超声检查，发现PVT组的门静脉血流速度降低49.2%，而非PVT组则降低了6.6%。

2.2肝功能不全导致凝血及抗凝机制紊乱

肝脏因合成功能障碍而导致各种凝血因子及抗凝蛋白质(如蛋白质C、蛋白质S、抗凝血酶)合成减少，机体凝血及抗凝机制虽仍保持平衡，但都处于较低的水平[9]。目前认为肝硬化患者血液处于高凝状态而不是低凝状态，从而易形成血栓。然而，Qi等[10]和Chen等[11]的Meta分析及相关研究认为，抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的降低与PVT的发生可能无关[10-11]。肝硬化患者若合并恶性肿瘤，由于肿瘤细胞自身释放某些因子及激活血液中的相关因子，加重了血液的高凝状态，更易导致血栓形成[12]。

2.3肝硬化相关腹部手术

肝硬化患者发生门静脉高压症，行脾脏切除术、各类分流及断流手术后形成血栓的机制是：(1)门静脉血管内膜损伤，激活机体凝血机制；(2)术后门静脉系统的血流动力学发生改变，血流速度降低或脾静脉残端过长呈一盲端，形成湍流易于形成血栓[13]；(3)脾脏切除后，血小板数量急剧增加以及反应血小板活化程度的血小板膜表面蛋白(CD62P)水平升高(这是由于患者凝血功能低下而CD62P表达升高和肝脏灭活能力下降对其灭活减少所致)。血小板数量及活化程度的增加使门静脉系统易于形成血栓[14]。

2.4其他相关因素

各种遗传性和获得性因素均可导致PVT。遗传性因素有Ⅴ因子发生Leiden突变，凝血酶原G20210A基因突变、亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变等，并有研究发现G20210A基因突变在肝硬化患者形成PVT的过程中起主要的作用[15]，近年研究报道，JAK2V617F基因突变在中国PVT患者中的患病率为26.6%[16]。获得性因素有骨髓及外骨髓增殖紊乱性疾病(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等)、抗磷脂抗体综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、高同型半胱氨酸血症、口服避孕药、妊娠等。此外、腹部感染、临床长期及大量使用止血药物、输注血浆等亦可增加PVT的发生率。

表2显示，对于所有5个问题，ISAGA算法运算结果在最优解、平均解及最差解诸方面均优于其他算法。在20次独立运行过程中，从gt1～gt5，ISAGA分别有11次、13次、20次、16次和15次找了最优解，且所有最优解均最接近或等于真实解，充分显示了该算法仿真结果的准确性，具有良好的实用性。

3临床表现

PVT的临床表现需根据血栓的分期(急性、慢性血栓)、血栓的程度(部分血栓、完全血栓)及血栓的范围来评估[17]。一般在入院前60 d以内有临床症状者为急性血栓，以后则为慢性血栓[12]。PVT的临床表现可为无症状，也可发生危及生命的情况。累及门静脉或肠系膜静脉的急性完全性阻塞表现为持续、剧烈的腹痛，发热、呕吐、腹胀、腹泻、血便等在急性期也可出现，并易导致难以控制的上消化道出血、顽固性腹水，急性期疾病进展可出现肠梗阻、肠道缺血坏死、腹膜炎、腹膜刺激征和肠鸣音消失，病情凶险，病死率较高[18]。大部分的慢性期患者几乎没有临床症状[1]，当门静脉侧支循环建立，患者的症状多与门静脉高压症有关，如脾功能亢进及全血细胞减少、腹水增加且消退缓慢等。有的患者可因门静脉主干、十二指肠静脉及胆囊静脉的血栓形成引起相应血管扩张而压迫胆管，出现门脉性胆道病[19]。

4辅助检查

4.1实验室检查

代表性指标有血浆Ⅷ因子、D-二聚体、CD62P等。血浆Ⅷ因子又称抗血友病因子，由肝细胞合成，研究发现血浆Ⅷ因子在肝硬化患者中显著升高[2]。如血浆Ⅷ因子水平>129 IU/dL，患PVT的风险提高6倍以上[20]。D-二聚体是反应凝血及纤溶系统较为敏感的指标。张冬磊等[21]的研究显示，D-二聚体水平与疾病的严重程度呈正相关。张莉等[22]的多因素分析研究认为D-二聚体水平是PVT的独立危险因素之一，其水平越高，则PVT的发生率越高。CD62P是表达在活化的血小板膜表面的一种糖蛋白，反映血小板活化程度及功能状态，有可能成为反映门静脉高压症患者凝血状态的敏感指标[14]。

4.2影像学检查

超声检查对PVT的诊断具有快捷、无创、诊断率高等特点，为首选影像检查方法，二维超声显示管腔内低～中等实性回声团块，与管壁分界明显，彩色多普勒超声可方便地提供门静脉血流速度、方向及门静脉主干内径等相关数据，但其诊断率受医生水平及患者腹腔胀气等情况的影响，图像质量也不够清晰。血管造影(DSA)分为间接门脉造影及直接门脉造影[18]，因其为有创检查且部分受检者因凝血机制障碍、对造影剂过敏等无法进行，故临床应用受限。CT除可观察门静脉病变外，还可观察相邻腹部器官的病变情况，门静脉血栓在CT上的典型征象是门静脉腔内出现不强化低密度条状或块状病灶[18]，CT血管造影(CTA)显示病变清楚，为诊断PVT的有力手段。MRI相关技术如磁共振门静脉造影发现门静脉主干血栓的敏感度略优于彩超检查[23]，增强MRI血管成像能提供更多有关侧支循环的信息[24]。

5治疗

5.1抗凝治疗

肝硬化患者的凝血因子合成减少，对肝硬化合并PVT患者行抗凝治疗一直存在争议，但很多证据表明是安全有效的[25]。Delgado等[26]及Senzolo等[27]研究发现，抗凝治疗越早，再通率越高。主要的抗凝药物有低分子肝素、维生素K拮抗剂(如华法林)等。低分子肝素主要是通过抑制活化的凝血因子Ⅹa和Ⅱa的活性而产生抗凝作用。有研究报道38例肝硬化患者使用低分子肝素抗凝治疗，门静脉再通率为50%～80%，并且只有少数患者出现了不严重的静脉曲张出血[28]。Villa等[29]的一项随机对照试验表明，使用依诺肝素抗凝组的PVT发生率较低(P=0.006)、生存率较高(P=0.020)，无相关并发症(如出血)的报道。凝血监测指标为抗Ⅹa活性，但仍有待深入研究。维生素K拮抗剂(如华法林)是通过拮抗维生素K的作用，使维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅸ等合成减少从而产生抗凝作用。肝硬化患者使用维生素K拮抗剂(如华法林)进行抗凝治疗的门静脉再通率为40%[30]，这一过程中的凝血检测较为复杂，如对于国际标准化比值INR不正常的患者，在抗凝治疗前调节INR至2～3是否适当，目前仍有争议[25,31]。抗凝治疗目前存在的问题有抗凝时间窗的选择、凝血指标的检测、药物剂量及用药时间的选择等。

5.2溶栓治疗及经颈静脉肝内门体静脉分流术

5.3手术治疗

手术治疗主要有血栓切除术等，但创伤大，并发症发生率高，一般不推荐。但对于高度怀疑或确诊的由血栓导致的腹膜炎、肠缺血坏死等严重并发症，应积极手术治疗。

6结语

综上所述，随着影像学的发展，肝硬化合并PVT的诊断率不断提高，也越来越引起临床医生的重视。因其可引起上消化道出血、顽固性腹水、肠缺血坏死等严重并发症，对其早期识别并选择合适的时机进行治疗非常重要。治疗方面因根据具体情况，采取个体化治疗。今后亟需进行更多深入的研究，以制定相关指南来规范指导肝硬化合并PVT的抗凝、溶栓等治疗问题。

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(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-01-12)

通信作者：韩真，Email: hanzhen1028@hotmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.008