药物对Barrett食管恶性进展的化学预防作用

陈　玲　王长青　刘　政



·综述·

药物对Barrett食管恶性进展的化学预防作用

陈玲王长青刘政

摘要：Barrett食管(BE)是食管腺癌的癌前病变，早期干预可降低其恶性进展的风险。目前临床上常用的化学预防药物主要为抑酸药。近年来研究发现,非类固醇类抗炎药(NSAID)及他汀类药物在预防BE恶性进展中有重要的作用。该文就抑酸药、NSAID及他汀类药物预防BE恶性进展的作用机制及可能发生的不良反应作一综述。

关键词：Barrett食管；食管腺癌；抑酸药；非类固醇类抗炎药；他汀类药物；化学预防

作者单位：210011南京医科大学第二临床医学院南京医科大学第二附属医院消化医学中心

近40年来，食管腺癌(EAC)的发病率及病死率迅速上升，5年生存率低于20%[1-2]。Barrett食管(BE)为胃食管交界处的鳞状上皮被化生的柱状上皮替代，伴或不伴肠化生，是EAC的癌前病变。BE患者逐步发生低级别上皮内瘤变(LGD)、高级别上皮内瘤变(HGD)，最终演变为EAC。BE患者行内镜监测或治疗取决于其是否发生上皮内瘤变及瘤变的程度[3]。LGD-BE患者中每年有1.73%进展为HGD-BE，0.54%发生EAC，而另一部分则不再进展，有的甚至能发生逆转[4]。因此，单纯BE及LGD-BE患者是否应早期干预尚有争议。多数指南建议对这部分人群予定期内镜监测(6@～12个月)[3,5]。但内镜监测并不能阻止食管上皮内瘤变的发生，相较于内镜监测，药物可干预上皮内瘤变的发生及进展，并且价格低廉、使用方便，是一种较易被患者接受且具有良好前景的治疗方式。

1抑酸药

1.1抑酸药的化学预防作用

BE是胃食管反流病(GERD)的并发症之一，目前认为食管酸暴露在BE的发生和恶性进展中起重要的作用，因此预防BE和EAC应减少胃酸生成。常用的抑酸药物主要有H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)。H2RA通过竞争性抑制作用减少基础胃酸的分泌，对夜间胃酸分泌有较好的抑制作用。PPI是H+-K+-ATP酶抑制剂，为弱酸性的苯并咪唑类化合物，其转化物亚磺酰胺与H+-K+-ATP酶不可逆结合，抑酸作用强大并且持久，同时可使胃蛋白酶的分泌减少。

观察性研究发现，抑酸治疗可以降低BE恶性进展风险[6-8]。临床实践证明PPI可有效缓解反流症状，减少食管酸暴露，对反流性食管炎有较好的疗效。Kastelein等[9]的一项多中心前瞻性队列研究表明，使用H2RA对肿瘤进展的风险并无影响；PPI则可以降低肿瘤发生风险，不同种类PPI之间差异无统计学意义，而延长使用时间则可使风险下降。但也有研究发现，当存在十二指肠反流的情况时，抑酸治疗可能会增加BE和食管损伤的风险[10]。

1.2抑酸药的化学预防机制

食管24 h pH监测发现，BE患者食管腔pH处于2～5的时间明显多于未发生柱状上皮化生的食管腔。慢性食管酸暴露可直接损伤食管上皮，胆汁则可穿透损伤食管上皮细胞膜，诱导转录因子CDX2过表达[11]，促进食管基底层的多能干细胞向柱状上皮分化[12]。研究表明，pH降低能使细胞周期停滞，抑制细胞增殖，一旦pH恢复正常，Na+-H+交换被激活，细胞质碱化，停滞于G0/G1期的细胞进入S期[13]，因而脉冲式食管酸刺激会促使食管上皮过度增殖。酸刺激通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，并进一步激活下游胞外信号调节激酶(ERK)/MAPK、p38/MAPK通路，导致环氧合酶-2(COX-2)过表达，从而促进细胞增殖，抑制细胞凋亡[14]。抑酸治疗能够有效缩短食管下端酸暴露的时间，减少食管酸刺激引起的食管上皮细胞过度增殖及异常分化。

长期酸刺激可造成食管下段慢性炎性反应。BE组织活检显示白细胞介素-8( IL-8)、IL-1β、转化生长因子-α(TGF-α)、核因子-κB((NF-κB)等炎性因子明显增加。IL-8可以促进细胞增殖和血管生成，NF-κB则可以激活促增殖和抗凋亡基因，IL-1β也被证实有致癌作用，TGF-α是细胞生长促进剂，在胃肠道上皮化生及肿瘤形成过程中具有重要作用[15-16]。炎性反应产生的活性氧破坏双链DNA结构，激活致癌基因，导致抑癌基因失活，从而促进BE的恶性进展[17]。因此，强力抑酸可减少酸反流引起的慢性炎性反应，降低食管上皮恶性增殖的风险。

1.3抑酸药的不良反应

胃酸有消化食物，激活胃蛋白酶原，灭活细菌，促进胃肠激素分泌，促进Fe2@+、Ca2@+和微量元素吸收，保护胃黏膜等生理功能。Meta分析发现PPI的使用会增加艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)的风险[18]。此外，PPI的使用可能与老年妇女骨折相关[19]。对具有骨折危险因素的PPI使用者可监测骨矿物盐浓度，必要时予补充钙和维生素D治疗。有研究认为长期使用PPI可能增加医疗机构相关性肺炎(HCAP)的风险[20]，但Filion等[21]的回顾性分析结果显示，PPI与HCAP发生风险无明显相关，H2RA的结果相似。其他可能发生的不良反应包括贫血、低镁血症、心血管不良事件增加等，通过避免使用有相互作用的药物及对具有危险因素使用者进行定期检查可减少不良反应的发生[22]。

2非类固醇类抗炎药

2.1非类固醇类抗炎药的化学预防作用

非类固醇类抗炎药(NSAID)是COX抑制剂，能抑制体内COX活性而减少局部组织前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)的生物合成，从而起到解热镇痛及抗血小板聚集作用。根据其对COX作用的选择性分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。有研究发现NSAID能降低BE发生HGD/EAC的风险，但是不同研究结果之间存在一定差异[23-25]。Zhang等[26]的Meta分析显示，BE患者使用COX抑制剂可降低HGD/EAC发生风险。Cuzick等[27]近年来对阿司匹林使用者各部位肿瘤的发病率、病死率及心血管事件进行了系统评价，结果表明61%～80%的阿司匹林获益是来自恶性肿瘤发病减少。其中，阿司匹林使食管癌的发病风险和死亡风险分别下降25%～30%和45%～50%。

2.2NSAID的化学预防机制

BE患者的炎性食管上皮中NF-κB过表达、MAPK通路激活均能导致COX-2基因过表达[16,28]。COX-2是PG合成的关键酶，COX-2过表达导致下游PGE2浓度升高。PGE2进一步激活下游蛋白激酶B(Akt)、Rac、基质金属蛋白酶(MMP)及表皮生长因子受体(EGFR)信号通路，从而促进肿瘤的发生、侵袭、转移和血管生成[29]。NSAID可降低COX活性，抑制细胞增殖，减少血管生成。NSAID还可以激活Bcl-2家族蛋白，使线粒体细胞膜通透性增加，细胞色素C释放，激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)、caspase-3，并进一步激活其下游的caspase-8，从而诱导细胞凋亡[30-31]。

NSAID的化学预防机制不仅与COX抑制有关，其免疫调节作用亦可降低BE恶性进展风险。主要组织相容性复合体(MHC)在T细胞和自然杀伤细胞的细胞识别中有重要的作用，MHC表达改变有助于化生组织的免疫逃避，从而促使BE进展为EAC。人类白细胞抗原-Ⅰ(HLA-Ⅰ)下调和HLA-Ⅱ上调提示肿瘤发生。NSAID可促进Barrett细胞膜表达HLA-ABC，抑制HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR表达，从而发挥其保护作用[32]。

目前普遍认为肿瘤发生是体细胞基因变异长期累积引起细胞克隆演变的结果。有研究发现，NSAID使用者中BE细胞基因变异率较对照组明显降低[33]。NSAID通过维持BE细胞基因变异率相对平衡来调控细胞克隆演变过程，可以延缓肿瘤发生。

2.3NSAID的不良反应

COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要作用。TXA2为血管收缩剂，能促进血栓形成。Meta分析显示，与低剂量(75～325 mg)阿司匹林有关的出血风险的年增长率仅为0.13%，消化道和颅内出血分别为0.12%和0.03%[34]。更重要的是，PPI治疗可有效降低消化道出血风险[35]。其他不良反应如食管溃疡、食管良性狭窄等多与胃酸分泌有关，充分抑酸可以预防[36]。同时，研究表明PPI抑制剂可增强COX-2抑制剂的抗细胞增殖作用，并可减少血管内皮生长因子(VEGF)表达[37]，故抑酸治疗应作为BE化学预防的基础治疗。

3他汀类药物

3.1他汀类药物的化学预防作用

他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能减少内源性胆固醇的合成，并可通过负反馈调节，使血浆低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、三酰甘油(TG)水平降低。其在临床上多用于治疗高胆固醇血症及缺血性心脏病、脑卒中的二级预防。

研究表明他汀类药物能抑制多种恶性肿瘤的发生发展[38]。其在预防BE恶性进展中的作用尚存在异质性[8,25,39]。Singh等[40]的Meta分析显示，使用他汀类药物的患者EAC发病率明显下降，对已知BE患者群的分析发现，他汀类药物的使用可明显降低EAC的发病率。近年一项病例对照研究显示，他汀类药物可使BE的发生风险显著下降[41]。

3.2他汀类药物的化学预防机制

HMG-CoA还原酶是甲羟戊酸(MVA)合成的关键酶，MVA的下游产物法尼基焦磷酸酯(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸酯(GGPP)是GTP-结合蛋白如Ras、Rac、Rho和Cdc42翻译后修饰异戊烯化过程中的重要底物。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，导致FPP和GGPP生成障碍，Ras通路受损，ERK和Akt的活性下降，促凋亡蛋白Bad和Bax上调，细胞增殖受阻、凋亡增加[42]。

他汀类药物通过抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达或活性，抑制MMP、血管紧张素肽-2、前内皮素原基因以及抑制肌动蛋白丝黏着斑分子形成，从而减少新生血管的生成[43]。

细胞暴露于他汀类药物可导致细胞周期停滞于G1 / S期。研究表明，洛伐他汀或辛伐他汀的前体——闭合环可影响蛋白酶体的功能，导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27和p21累积，从而诱导细胞周期停滞[44-45]。

体外实验证明他汀类药物可以增强选择性COX-2抑制剂NS-398的抗细胞增殖作用[42]，Sadaria等[46]的研究表明，辛伐他汀可以减少NF-κB的激活，从而抑制COX-2基因表达。

3.3他汀类药物的不良反应

他汀类药物的使用较为安全，其不良反应中，仅肝脏毒性及肌肉相关不良反应有持续性报道。他汀类药物相关肌病的发生率相当低(约0.01%)，而横纹肌溶解的发生率则更低(0.002%)，致命性横纹肌溶解症的发生率约为1.5/1 000万[47]。肌肉症状通常出现在使用他汀类药物的最初6个月中，也可发生在数月或数年后，但停药2个月后可自行缓解[48]。大剂量使用他汀类药物会引起转氨酶升高，多数可在停药后逐渐恢复正常[48]。Waters等[49]对3项临床随机试验分析发现，虽然他汀类药物会增加2型糖尿病的发病风险，但空腹血糖升高、具有代谢综合征特点等均可作为其预测因子。其他不良反应包括胃肠道反应，情感、睡眠障碍，身体机能受损以及白内障等[50]，但目前尚缺乏足够明确的证据表明其与他汀类药物使用存在相关性。

4总结与展望

EAC的预后欠佳，其临床治疗充满挑战。BE作为EAC的癌前病变，应积极治疗。对于HGD-BE患者，建议进行内镜下治疗，如内镜下射频消融术、内镜下黏膜切除术等；对于EAC患者则建议外科手术治疗。对单纯性BE和LGD-BE患者使用药物干预，阻止其发展为HGD-BE甚至EAC是一种潜在的治疗策略。从目前研究结果来看，以抑酸治疗为基础，联用NSAID/他汀类药物可使保护性作用加强，并能减少不良反应发生。但对上述药物的种类选择、使用剂量、维持时间及联用方案尚缺乏足够研究。现阶段的研究以观察性为主，存在难以控制的混杂因素，是否应将药物作为预防BE癌变的常规治疗仍需更多高质量的随机对照研究来支持。

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(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-01-09)

通信作者：刘政，Email: liuzheng117@yeah.net

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.001