血栓弹力图在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术前抗血小板监测中的应用

郭德江，李 钊，赵美刚，张培军，李桂侠，李宝民

1解放军总医院 神经内科，北京 100853；2河北省高碑店市医院 神经外科，河北保定 071000

血栓弹力图在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术前抗血小板监测中的应用

郭德江1,2，李 钊2，赵美刚2，张培军2，李桂侠2，李宝民1

1解放军总医院 神经内科，北京 100853；2河北省高碑店市医院 神经外科，河北保定 071000

目的探讨血栓弹力图(thrombelastography，TEG)对颅内动脉瘤支架辅助栓塞术前患者血小板聚集抑制率的监测，为手术时机把握提供参考。方法收集2012年12月- 2014年12月解放军总医院收治的拟行颅内动脉瘤支架辅助栓塞术患者195例，根据病情及口服抗血小板药物的剂量，分成3组，其中未破裂动脉瘤为A组(75例)，每天口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，血栓弹力图检测服药后第1、3、5天的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途径诱导的血小板抑制率；破裂动脉瘤患者，随机分为B组(60例)和C组(60例)，B组每天口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，血栓弹力图检测服药后2 h、12 h、24 h、36 h的AA、ADP途径诱导的血小板抑制率；C组入院当天口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，血栓弹力图检测服药后2 h、8 h、12 h、24 h AA、ADP途径诱导的血小板抑制率。结果A组用药第3天AA、ADP血小板抑制率较第1天明显增高(P＜0.05)。B组用药第24 h的AA、ADP血小板抑制率较第2 h明显增高(P＜0.05)。C组用药第8 h的AA、ADP血小板抑制率较第2 h明显增高(P＜0.05)。结论颅内未破裂动脉瘤患者服用阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，3 d后可有较好的血小板抑制效果；颅内破裂动脉瘤患者服用阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，24 h后可有较好的血小板抑制效果；颅内破裂动脉瘤患者服用阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，8 h后可有较好的血小板抑制效果。血栓弹力图可为颅内动脉瘤患者支架辅助栓塞治疗时机提供参考。

血栓弹力图；阿司匹林；氯吡格雷；血小板聚集抑制率；颅内动脉瘤；支架辅助栓塞术

颅内动脉瘤行支架辅助栓塞术时即使正规地应用了抗血小板聚集药物，仍有部分患者支架内出现急性血栓形成事件，这是动脉瘤介入治疗后的严重并发症之一[1-3]。因此，及时检测抗血小板药物效果显得尤为重要。常规的凝血功能检测不能提供血小板和凝血级联之间的任何关系[4-5]。血栓弹力图能够快速、准确地监测血小板聚集功能。本研究通过血栓弹力图检测，对解放军总医院收治的拟行颅内动脉瘤支架辅助栓塞术患者抗血小板药物的应用情况进行研究，旨在探讨此类患者术前应用抗血小板药物使用剂量、最佳用药时间以及不同给药剂量的安全性和有效性，为个性化的抗血小板治疗提供依据，为患者介入手术时机提供参考。

对象和方法

1 研究对象 收集2012年12月- 2014年12月于解放军总医院诊治的颅内动脉瘤患者，经数字减影血管造影术(digital subtraction angiography，DSA)造影明确需行支架辅助栓塞术，无手术禁忌证，争取家属同意后手术治疗。纳入标准：1)经DSA明确宽颈或复杂的颅内动脉瘤，需要行支架辅助栓塞术者；2)术前Hunt-Hess分级＜4级的患者；3)确诊颅内动脉瘤而拒绝开颅夹闭术治疗者；4)术前常规阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗后行手术治疗者；5)术前血栓弹力图检测项目齐全的患者。排除标准：1)病情危重，出现昏迷或脑疝的患者；2)服用抗血小板药物不良反应严重的患者；3)严重的肝、肾功能不全患者；4)3个月内有器官出血史患者；5)各种原因所致的有出血倾向、停用抗血小板药物的患者；6)术前血栓弹力图检测项目不全的患者。

2 分组及给药方案 共收集颅内动脉瘤患者195例，男性99例，女性96例，平均年龄(55.77± 10.90)岁。根据病情及口服抗血小板药物剂量分成3组，未破裂动脉瘤组(A)，共75例，入院后每天口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg；破裂动脉瘤患者随机分为2组：B组60例，入院后每天口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg；C组60例，入院后当天口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg。

3 观察指标 1)一般情况：性别、年龄、身高、体质量、住院天数等。2)既往病史：高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、脑卒中病史、吸烟、饮酒史等。3)血栓弹力图中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途径诱导的血小板抑制率。A组患者分别于服药后第1、3、5天清晨抽血进行血栓弹力图检测；B组患者分别于服药后2 h、12 h、24 h、36 h抽血进行血栓弹力图检测；C组患者分别于服药后2 h、8 h、12 h、24 h抽血进行血栓弹力图检测。

4 血栓弹力图检测及结果判定 抽取患者外周静脉血或动脉血3 ml放置于枸橼酸抗凝管中(蓝盖)和肝素化抗凝管中(绿盖)保存，2 h内送病房化验室完成血小板抑制率的检测。利用美国Haemoscope血栓弹力仪(型号TEG5000)检测，分别由高岭土(含1% kaolin液)、激活剂F、激活剂花生四烯酸以及激活剂二磷酸腺苷试剂处理，测定患者服用阿司匹林的血小板抑制率(AA%)和氯吡格雷的血小板抑制率(ADP%)。MA值正常范围50 ～ 70 mm，MA＞70 mm提示血小板的聚集功能强；MA＞45 mm提示血小板的聚集功能偏弱，多指黏附功能差；MA＜45 mm时提示血小板的聚集功能差。AA药物抑制率＞50%起效，＞75%良好。ADP药物抑制率＞30%起效，＞75%良好。

5 统计学方法 使用SPSS16.0统计软件分析，血小板抑制率，以表示，同组病人两种药物不同时间抑制率比较采用t检验，3组患者之间定量资料比较采用方差分析，定性资料应用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 3组一般资料比较 3组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

2 3组药物低反应性患者所占比 A组用药后AA低反应性17例(22.67%)，ADP低反应性20例(26.67%)；B组用药后AA低反应性12例(20.00%)，ADP低反应性14例(23.33%)；C组用药后AA低反应性11例(18.33%)，ADP低反应性12例(20.00%)。

3 3组血小板抑制率比较 A组用药第3天AA、ADP血小板抑制率较第1天明显增高(P＜0.05)；B组用药第24 h的AA、ADP血小板抑制率较第2 h明显增高(P＜0.05)；C组用药第8 h的AA、ADP血小板抑制率较第2 h明显增高(P＜0.05)。见表2。

表1 3组颅内动脉瘤患者一般资料比较Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in three groups)

表1 3组颅内动脉瘤患者一般资料比较Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in three groups)

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表2 3组颅内动脉瘤患者血小板抑制率比较Tab. 2 Comparison of platelet inhibition rates at differenttime points in patients of three groups

讨 论

颅内动脉瘤是蛛网膜下腔出血最常见的原因，首次破裂后致残率和致死率均可高达1/3，是一类严重威胁人类生命的脑血管疾病[6-8]。近年来，随着介入技术的发展和普及，颅内动脉瘤的血管内介入治疗取得了一定的临床效果，但颅内宽颈或复杂动脉瘤的栓塞成为血管内介入治疗的技术难点，支架辅助技术的应用，扩大了介入技术治疗颅内宽颈或复杂动脉瘤的治疗范围[9-10]。根据颅内血管的特点，各厂家相继推出了Neuroform支架、LEO支架、SolitaireAB支架以及Enterprise支架等颅内支架，这类新型颅内动脉瘤支架操作简便，柔顺性、顺应性强，且支架为自膨式，降低了血管破裂的风险，在临床上使用越来越广泛。支架辅助栓塞治疗动脉瘤的主要并发症之一是血栓形成，术前、术后双重抗血小板治疗可预防血栓形成[11-12]。然而，在动脉瘤未完全栓塞之前进行抗血小板聚集治疗，有诱发再出血的危险[13]。因此，合理应用抗血小板聚集药物并检测其抗聚效果显得更为重要。

目前关于支架辅助栓塞治疗动脉瘤围术期最佳抗血小板聚集治疗方案尚有争论[14]。国内郭新宾等[15]行支架辅助栓塞术处理颅内宽颈或复杂动脉瘤时，术中给予替罗非班静推，术后24 h小剂量维持，术后第2天口服氯吡格雷300 mg，拜阿司匹林肠溶片200 mg，自第3天开始至术后6个月每天给予氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林肠溶片100 mg。李钊硕等[16]认为对于未破裂动脉瘤、预判断需要使用支架辅助栓塞的患者，术前给予氯吡格雷75 mg +阿司匹林100 mg至少3 d。阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板聚集治疗，具体吃药时间及吃药剂量如何界定，是目前神经介入治疗需要解决的现实问题。

本实验中未破裂及破裂颅内动脉瘤患者，术前服用阿司匹林及氯吡格雷后，通过血栓弹力图检测AA及ADP诱导的血小板聚集抑制率，以分析服药后适合行支架辅助栓塞治疗的时机。本研究结果显示，未破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，术前抗血小板治疗延长至3 d后可达到较好的血小板抑制效果；破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，术前抗血小板治疗延长至24 h后可达到较好的血小板抑制效果；破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，术前抗血小板治疗延长至8 h后可达到较好的血小板抑制效果。以上病例均无再出血事件的发生。因此，血栓弹力图可为临床血管内介入治疗颅内动脉瘤时机提供参考。本研究结果还发现，未破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，AA药物低反应性患者占22.67%，ADP药物低反应性患者占26.67%。破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林200 mg +氯吡格雷150 mg，AA药物低反应性患者占20.00%，ADP药物低反应性患者占23.33%。破裂颅内动脉瘤患者口服阿司匹林300 mg +氯吡格雷225 mg，AA药物低反应性患者占18.33%，ADP药物低反应性患者占20.00%。此结果与文献报道AA药物低反应性的发生率为5% ～ 40%[17-18]，ADP药物低反应性的发生率为4% ～ 30%[18-19]基本一致。增加服药剂量后可降低药物低反应性的发生率。对于阿司匹林和氯吡格雷药物低反应性患者，我们会在术中应用盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)进行抗血小板治疗。因此，血栓弹力图可及时发现药物低反应性患者，为临床调整抗血小板聚集药物提供依据。

本实验由于检测血栓弹力图次数相对较少，不能够精确反映抗血小板药物起效的具体时间点，仍需要提高受检次数，并且受限于单中心、样本数量不足、研究时间较短等，需进一步联合其他治疗中心完善实验结论。

总之，颅内动脉瘤拟行支架辅助栓塞治疗的患者，可以应用血栓弹力图及时发现药物低反应性患者，为临床调整抗血小板聚集药物提供依据，为支架辅助栓塞治疗时机提供参考。

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Application of thrombelastography in monitoring anti-platelet aggregation drugs in patients with intracranial aneurysms before stent-assisted embolization

GUO Dejiang1,2, LI Zhao2, ZHAO Meigang2, ZHANG Peijun2, LI Guixia2, LI Baomin1
1Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurosurgery, Gaobeidian City Hospital, Baoding 071000, Hebei Province, China

LI Baomin． Email: libaomin@sina．com

ObjectiveTo investigate patients with intracranial aneurysms who will undergo stent-assisted embolization by thrombelastography (TEG) and provide references for the surgery．MethodsOne hundred and ninety-five patients admitted to Chinese PLA General Hospital from December 2012 to December 2014 who would undergo stent-assisted embolization were included in this study． They were divided into three groups according to their condition and doses of drugs． Patients with unruptured wide-necked aneurysms served as group A (n=75), and they took 100 mg of aspirin and 75 mg of clopidogrel every day． Splatelet inhibition rates induced by arachidonic acid (AA) and adenosine diphosphate (ADP) were detected at 1 d, 3 d, 5 d by TEG． Patients with ruptured aneurysms were randomly divided into group B (n=60) and group C (n=60)． Patients in group B took 200 mg of aspirin and 150 mg of clopidogrel every day． Splatelet inhibition rates were detected at 2 h, 12 h, 24 h, 36 h by TEG． Patients in group C took 300 mg of aspirin and 225 mg of clopidogrel on the day of admission． Splatelet inhibition rates were detected at 2 h, 8 h, 12 h, 24 h by TEG．ResultsThere were significant differences in platelet inhibition ratios in group A when compared 1 d with 3 d (P＜0．05); And significant difference was also found in platelet inhibition ratios in group B when compared 2 h with 24 h (P＜0．05), and group C when compared 2 h with 8 h (P＜0．05)．ConclusionPatients with unruptured wide-necked aneurysms taking 100 mg of aspirin and 75 mg of clopidogrel before suegery can achieve a better platelet inhibition effect on 3 d after hospitalization． Patients with ruptured aneurysms taking 200 mg of aspirin and 150 mg of clopidogrel will achieve a better platelet inhibition effect on 24 hours after hospitalization． Patients with ruptured aneurysms taking 300 mg of aspirin and 225 mg of clopidogrel will achieve a better platelet inhibition effect on 8 hours after hospitalization． TEG can provide references for patients with intracranial aneurysm during stent-assisted embolization．

thrombelastography; aspirin; clopidogrel; platelet aggregation inhibition rate; intracranial aneurysm; stent-assisted embolization

R 743

A

2095-5227(2015)12-1204-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.012

时间：2015-09-29 09:51:45

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150929.0951.006.html

2015-07-10

郭德江，男，硕士，主治医师。研究方向：脑血管疾病的治疗。Email: Guodejiang123@126.com

李宝民，男，主任医师，教授，博士生导师。Email: lib aomin@sina.com