生长抑素类药物在治疗多囊肝中的研究进展

杨 沫 陈 鑫 王邦茂

多囊肝（PLD）包括两种遗传性疾病：常染色体显性遗传性多囊肝（PCLD）和常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）的部分表型。PLD萌芽于胆管上皮，逐步与胆道系统脱离，形成特征性的进行性发展的大小不等的肝脏多发囊肿，当囊肿数量大于20时，称之为PLD，临床上较罕见。ADPKD可进展为PLD，而PCLD主要表现为肝囊肿，不伴多囊肾。多囊肾是较常见的遗传性肾病，发病率为0.1%～0.2%［1－2］，而 PLD 的发病率尚不清楚，其实际发病率可能被低估［3］。研究表明，PLD体积的年增长率为0.9%～3.2%［4－6］。PLD的症状常因肝脏总体积增大而继发。肝脏广泛增大时，患者可出现上腹痛、腹胀、易饱、恶心或呕吐等症状。严重肝肿大的患者可能出现腹壁疝或呼吸急促。PLD的其他并发症包括感染，出血，囊肿破裂，下腔静脉、肝静脉以及胆管受压等。

1 PLD的形成机制

ADPKD和PCLD都是常染色体显性遗传性疾病。ADPKD主要涉及两个基因的突变，即PKD1基因和PKD2基因，两者分别编码多囊蛋白－1（PC1）和多囊蛋白－2（PC2）［7］。PKD1基因定位于染色体16p13，编码的蛋白属Ⅰ型膜糖蛋白，有1个长N－端细胞外区、11个跨膜区及1个短胞质C－端，经C－端PC1与PC2形成异二聚体复合物。PC1和PC2涉及许多不同的信号通路，影响上皮细胞的分泌、生长和增殖。PKD2基因定位于染色体4q21－22，编码的蛋白PC2是一种非选择性Ca2＋通道，属Ⅱ型膜糖蛋白，有6个跨膜区及在细胞内的N－端和C－端。PCLD与PRKCSH、SEC63基因的突变有关，这两种基因分别编码肝囊肿蛋白和SEC63蛋白，两者在PC1的进一步加工以及PC1／PC2复合物功能的产生中起重要作用。

胆道细胞增殖和凋亡异常以及分泌增强可能是PLD发病的关键因素，多条信号转导通路的激活可导致其过度增殖和分泌过多。PC1／PC2的结合可激活JAK2，JAK2可磷酸化STAT，而STAT通常可抑制细胞周期蛋白／细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）途径，其在ADPKD中下调可增加上皮细胞增殖。PC1与马铃薯球蛋白结合，通常以抑制哺乳动物雷帕霉素（mTOR）的方式起作用。因mTOR是生长和增殖的中央调控者，在ADPKD中缺乏此调节可导致mTOR的活性大大增加，刺激细胞生长和细胞周期蛋白／CDK途径。血管内皮生长因子（VEGF）、雌激素和胰岛素样生长因子－Ⅰ在肝囊肿上皮细胞中高表达，通过自分泌的方式促进胆管细胞增生［8－9］。

2 PLD的治疗

迄今为止，临床上对于PLD尚无有效的治疗方法［10］。PLD的治疗包括外科治疗及内科治疗。外科方法主要有抽吸硬化术、开窗术、肝段切除术、肝移植等，内科药物有生长抑素类似物及mTOR抑制剂，近年来应用生长抑素类药物进行治疗逐渐被重视。

3 生长抑素类药物的特点

Krulich等［11］在研究鼠下丘脑生长激素释放因子的分布时，发现了一类能抑制生长激素释放的肽类物质，称其为生长抑素。之后的研究发现生长抑素在体内分布广泛，但主要分布于内分泌腺及神经系统，如胰腺、胃肠道和下丘脑，在甲状腺、眼部组织也有少量分布。它们大多与细胞膜上的G蛋白偶联，在与生长抑素类似物结合后产生跨膜信号，从而调节细胞的分泌和增殖作用。不同的生长抑素受体与生长抑素类药物的结合能力存在一定差异［12］。

生长抑素对体内几乎所有的内外分泌都能产生抑制作用。生长抑素广泛的生理作用促使人们对其进行了研究，但研究发现，由于其在体内的半衰期仅为2～3 min，并不适用于临床。Bauer等［13］合成了一种8肽的生长抑素类似物即奥曲肽，其体内半衰期延长至将近2 h，作用可持续8～12 h，可皮下注射及静脉滴注。研究表明，奥曲肽抑制体内多种激素分泌的能力均强于生长抑素，并且无停药后的激素反跳现象［12，14］。目前合成的生长抑素类药物已达300余种，其中兰瑞肽的作用时间可持续2周，奥曲肽长效剂型只需每4周用药1次就能达到治疗效果，极大方便了临床用药。

<1)，且各件产品是否为不合格品相互独立．

4 生长抑素类药物用于治疗PLD

4.1 机制

促肝囊肿生长的一个潜在因素为环核苷酸（cAMP）。PC1与PC2相互作用形成PC1／PC2复合物，其中PC1位于胆管上皮初级纤毛上。胆管上皮细胞初级纤毛突入胆道腔，检测胆汁流动及胆汁构成、极性的变化，该细胞可作为机械感应器监测变化，并将胆汁流动刺激转化整合成Ca2＋及cAMP信号向细胞内转导［16］。PC1、PC2均定位于初级纤毛，若这些蛋白编码基因突变，将造成纤毛功能失调。纤毛结构和感应、转导功能缺陷会降低Ca2＋内流。Ca2＋可以抑制腺苷酸环化酶（AC），激活磷酸二酯酶（PDE），因此细胞内低Ca2＋浓度将导致cAMP水平升高，继而激活蛋白激酶A（PKA），PKA可作用于囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR），使氯离子向囊腔内分泌增加。低Ca2＋还允许PKA激活ERK途径，可以促进细胞增殖。

生长抑素类似物可降低cAMP水平，并可抑制多种细胞增殖［17－20］，是囊肿形成的一种新调控剂。通常生长抑素通过与其受体生长抑素受体（SSTR）和Gi相结合来抑制AC，以此降低异常升高的cAMP水平［15］。长效生长抑素类似物如兰瑞肽、奥曲肽等已用于临床研究。

4.2 临床结果

有研究表明，超过2年重复持续使用长效奥曲肽可显著降低PLD患者肝脏体积的增长速度，并可能降低肾脏体积的增长速度［21］。

Caroli等［22］的研究对12例患者连续使用6个月的奥曲肽（每4周40 mg），表明奥曲肽治疗ADPKD患者和减少肝脏体积是安全有效的。Hogan等［23］的研究表明长效生长抑素对ADPKD和PLD有效。van Keimpema等［24］的研究对54例患者使用兰瑞肽治疗（每4周120 mg），6个月后经CT观察发现，使用兰瑞肽组患者的肝脏总体积平均减小了2.9%，而安慰剂组则增长了1.6%。

Gevers等［25］利用随机、安慰剂对照临床试验中的个体数据进行了一项个体患者数据的汇集分析，研究分析了以上3项研究中共107例患者的数据信息（其中67例使用生长抑素类药物，52例服用安慰剂）。采用多元线性回归的方法分析患者的年龄、性别、基础肝脏大小以及诊断（包括PCLD或肾病）等因素，初级结局指标为经治疗6～12个月后肝脏体积的变化情况。基于上述PLD个体患者数据的汇集分析结果，研究指出在一般PLD患者及ADPKD、PCLD患者中使用生长抑素类药物治疗具有相同的效果。该类药物的治疗效果与肝脏的基础体积大小无关。在青年女性患者（≤48岁）中，经生长抑素类药物治疗6～12个月后，效果较好。

5 小结

PLD大多数为先天性，系肝内胆小管发育障碍所致。PLD的囊肿多数呈多发性，少数为单发性，也有因多房性融合成单发性。PLD绝大多数累及全肝，囊内含清亮的无胆汁的液体，肝脏增大变形，肝表面可见大小不一的灰白色囊肿，肝切面呈蜂窝状。囊肿亦可密集于肝的一叶。虽然在可以进行手术治疗的患者中手术效果良好，但因PLD的发病率较高，且手术治疗并不能改变疾病的进展，所以寻找新的更为有效的治疗方法是很有必要的。生长抑素类药物的出现为PLD的治疗提供了一种新的方法，随着对其作用机制的进一步了解以及新的更适用于临床的生长抑素类药物的出现，相信它们将在PLD的诊断与治疗中发挥更大的作用。

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