胃肠道小间质瘤的生物学特性及诊断治疗

郑思畅 钟 捷

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道较常见的间叶源性肿瘤，占所有消化道肿瘤的3%，其发病率每年约为1.5／10万［1－2］，中位发病年龄为60～65岁［3］。GIST最常见的发病部位是胃，其次为小肠、直肠等。GIST大多数病例有c－kit或PDGFRA基因表达突变。GIST的临床症状有腹痛、出血、溃疡、梗阻等，其症状与肿瘤的大小、位置、恶性程度等相关。然而胃肠道小间质瘤（S－GIST）并无明显的临床症状，目前仅有个别文献报道S－GIST患者可出现上腹不适感、烧心、反酸、恶心、呕吐等症状［4］。2002年美国国立卫生研究所（NIH）提出的GIST危险程度分级标准［5］指出，直径＜2 cm的GIST为低风险。2007年Miettinen等［6］研究表明，GIST首发部位是预后的独立危险因素，而胃部的S－GIST为极低风险肿瘤。根据2012版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南［7］，对于直径＜2 cm 的 GIST，若核分裂相＜5／50 HPF（每50个高倍镜视野），定义为极低风险；对于核分裂相＞5／50 HPF的S－GIST，目前尚无足够临床数据评估其恶性程度。意大利研究人员则提出首次发病年龄是影响总体生存率的独立危险因素，＜65岁的患者较＞65岁的有更高的生存率［8］。根据目前评价间质瘤的标准，胃部SGIST属于极低风险，其生物学特性及诊治方式与总体GIST并不相同。

1 S－GIST的生物学特性

S－GIST的发病率相比于总体GIST较高，其发病率为2.9%～35%［8－11］，且c－kit表达较低，临床表现多为惰性，恶性程度低。Mikami等［12］对68例胃部手术后病理为S－GIST（＜3 cm）的标本进行分析，对肿瘤大小、肿瘤细胞密集性、Ki67、p27Kip1进行相关性分析，研究表明高表达c－kit的GIST体积更大，肿瘤细胞更加密集，Ki67表达水平更高，即恶性程度更高。Muenst等［10］对578例正常死亡的尸体解剖发现，直径为1.5～3 cm的胃GIST中c－kit表达较直径＜1.5 cm的胃GIST高，提示恶性程度相对偏高。Rossi等［11］对170例S－GIST（＜2 cm）进行研究，指出＜1 cm与1～2 cm的GIST核分裂相存在明显差异（0.18／mm2比1.04／mm2），同时比较了肿瘤发生的位置、边界、肿瘤细胞密集程度、坏死程度等，发现1～2 cm组潜在恶性程度明显增加。S－GIST的总体恶性程度较低，尤其是＜1 cm的S－GIST被认为是生物学特性惰性的肿瘤。

2 S－GIST与黏膜下肿瘤

S－GIST与平滑肌瘤、神经鞘瘤、囊肿、异位胰腺、脂肪瘤、类癌等统称为黏膜下肿瘤（SMT）。典型的内镜下表现为半球形隆起，表面黏膜光整，常规活检显示为正常的胃黏膜组织。超声内镜检查可根据SMT来源自胃壁的不同层次及超声特性进行鉴别，同时可评估S－GIST的不良因素（边界不规则、囊性、溃疡型、强回声灶、异质性及周围淋巴结情况等），必要时引导细针穿刺明确诊断。然而体积较小的间质瘤、平滑肌瘤和神经鞘瘤在超声内镜下均表现为来自固有肌层的低回声占位，即使是采用超声内镜引导下的细针穿刺活检术（EUSFNA），因穿刺难度大且获得的组织较少而不易明确诊断［13］，可采用内镜下随访。

3 S－GIST的内镜下随访

根据2014版ESMO指南［14］以及2013版中国胃肠间质瘤诊断治疗共识意见［15］，对于无症状的胃部S－GIST，可以暂不手术，定期行超声内镜复查，随访期间并不需要特殊的药物治疗。若随访过程中，肿瘤体积增大或者超声内镜提示出现不良因素（边界不规整、溃疡、强回声和异质性），则建议手术治疗。

3.1 内镜随访的安全性

Lok等［16］收集了2002年至2007年通过超声内镜诊断为来自固有肌层的SMT共97例，其中23例进行超声内镜下随访，仅有3例随访期间因肿瘤体积增大而选择手术治疗，术后病理提示1例为低风险的GIST，另外2例为神经鞘瘤，随访期间所有患者均未出现肿瘤转移。Maor等［17］对71例＞1 cm的胃部间质瘤（黏膜下肿瘤）随访研究，其中44例超声内镜诊断为GIST的患者经中位时间12年的随访均存活，且无GIST相关并发症发生。

3.2 内镜随访的有效性

经内镜随访的黏膜下肿瘤，若肿瘤体积出现持续性增大，可考虑为恶性程度较高的GIST，需要行外科手术治疗。Miyazaki等［18］对100例黏膜下占位手术患者的回顾性研究发现，有23例患者在长期内镜（胃镜、超声内镜）随访过程中发现肿瘤体积增大，平均随访时间63个月，平均直径从1.8 cm增大至3.2 cm。术后病理提示21例（91.3%）为GIST，14例低风险，5例中度风险，2例高风险。相比于未随访而直接手术的77例患者，GIST的比例较高（91.3%比77.9%）。核分裂相＜5／50 HPF组平均随访时间较＞5／50 HPF组明显增加（87个月比48个月），提示恶性程度较高的GIST肿瘤体积增长速度较快。因此，内镜下随访可以识别潜在恶性的GIST，减少不必要的手术。鉴于S－GIST较为惰性的生物学特性，出现肿瘤转移的风险相对较低。

3.3 S－GIST的内镜直视评估

除用超声内镜及长期随访肿瘤的大小改变来判断SMT的性质外，最近有研究提出可以通过内镜下直视来评估肿瘤的性质，必要时可获得组织标本以明确诊断［19］，即借鉴内镜黏膜下剥离技术（ESD）切开表面黏膜，可观察黏膜下肿瘤的内镜直视特点（EVF）。对比颜色、透明度、形状、肿瘤包膜结节、质地等5个方面与术后病理结果的匹配程度，从而分析不同类型黏膜下的肿瘤。GIST、平滑肌瘤及神经鞘瘤均表现为白色，其他则为有色肿瘤，如脂肪瘤为黄色；因为GIST的异质性，故其透明度较差，而平滑肌瘤大部分为透明；质地方面则是GIST和平滑肌瘤较为坚硬。GIST不同于其他良性肿瘤的特点为白色、透明度较差以及质地坚硬。由于其具有可用内镜直视的特点，可更加清晰地观察肿瘤的特性，必要时可直接置入导管行病理活检甚至行肿瘤切除术，但目前其操作的安全性及评估结果的准确性仍有待进一步研究论证。

4 S－GIST的治疗

外科手术一直是根治GIST的首选方式，根据术后的危险度分级，再决定是否需要辅助治疗。除了内镜随访外，S－GIST的治疗方法主要有外科手术（腹腔镜）及内镜下治疗。

4.1 外科手术治疗

外科手术切除是目前根治GIST的最佳方法，对于＜1 cm的占位，通常只建议随访。而对于1～3 cm之间的占位，若超声内镜下提示回声不均匀，边缘不规则，周边见淋巴结肿大或内镜下随访病灶进行性增大者，建议手术治疗。其余则需要根据患者的一般情况、病变的位置、手术可操作性等多方面评估后决定。如胃底、胃体、胃大弯侧易于行手术切除，而贲门食管连接处、幽门十二指肠连接处的肿瘤手术切除难度相对较大，若无恶变倾向可继续随访。由于GIST尤其是S－GIST较少出现淋巴转移，通常不需要行全胃切除术，可采用胃局部切除即楔型切除。国内外研究表明，腹腔镜下＜5 cm的间质瘤R0切除率及长期预后与开腹手术相仿［20－23］，并且腹腔镜手术有手术时间短、创伤小、肠道功能恢复快、住院周期短、并发症少等优点，目前可作为GIST尤其是S－GIST的外科手术治疗的首选方式。

4.2 内镜下治疗

基于内镜技术及器械的不断发展，对于上消化道病变的切除已从最初的黏膜层及黏膜肌层，逐渐扩大至固有肌层。对于黏膜下占位，最常应用的方法为ESD，其主要针对的是未侵犯固有肌层的肿瘤，对于主要位于固有肌层的S－GIST的治疗有一定的局限性。在ESD基础上的内镜下全层切除术（EFTR）为S－GIST内镜下切除提供了可能。该技术最大的难点在于如何对治疗导致穿孔的切面行有效的内镜下缝合（目前仍以钛夹封闭为主），从而避免术后腹膜炎及追加外科手术。国内外一些单中心的研究显示，EFTR可以安全有效地切除来自固有肌层的S－GIST［24－26］。与外科手术相比较，其优点在于可以利用自然腔道达到无疤痕手术，并且更大程度地保留正常胃部组织，减少手术的创伤。但其治疗的适应证有待明确，对于固有肌层来源的GIST的完整切除率及长期预后有待进一步研究明确。

5 小结

随着胃镜检查的普及，胃黏膜下肿瘤的诊断率逐步提高，通过超声内镜可将S－GIST与其他SMT进行鉴别。鉴于S－GIST相对惰性的生物学特性，长期的超声内镜随访是安全可靠的，同时可以减少不必要的手术。S－GIST目前无特殊的药物治疗，手术治疗依然是根治的唯一方法，且腹腔镜手术为首选的手术方式。随着内镜技术设备的发展，可通过自然腔道对S－GIST进行内镜下切除，实现无疤痕手术，但其长期预后有待进一步研究明确。

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