妊娠期代谢相关性疾病对母儿预后的影响分析

陈芃 秦迁 王姣 王守俊

(郑州大学第一附属医院内分泌与代谢病科 河南郑州 450052)

妊娠期间，由于胚胎、胎儿生长发育的需要，在胎盘产生的激素参与下及神经内分泌的影响下，孕妇体内各系统发生一系列适应性的解剖和生理变化［1］。妊娠激素的作用使母体易出现一系列代谢异常。妊娠期代谢性疾病是包括子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期代谢综合征和妊娠期肥胖等在内的一组疾病。2011年美国心脏学会发布的女性心血管疾病预防指南首次明确地将代谢综合征、子痫前期和妊娠期糖尿病列为女性心血管疾病的高危因素。鉴于甲状腺功能与妊娠期代谢密切相关及对母儿健康的重要意义，本文将从妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺疾病、妊娠期高血压疾病和妊娠期肥胖4个方面，分别分析其对母儿的影响。

1 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)

妊娠期糖尿病是妊娠期首次发现或发生的任何程度的葡萄糖耐量下降或明显的糖尿病，无论是否需胰岛素治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可诊断为GDM。大量研究表明，年龄、种族、地域、不良孕产史和糖尿病家族史等是影响GDM的主要因素。Baker等［2］认为，孕前BMI过高，尤其是病态肥胖，是年轻孕妇发展为GDM或糖耐量异常的高危因素。Harville等［3］研究表明，孕前高血脂亦会增加 GDM发生的风险。因此，妊娠前的代谢状态可影响GDM的发生。妊娠合并糖尿病对母儿的影响及影响程度取决于糖尿病病情及血糖控制水平。越来越多证据表明，GDM显著增加了母儿近、远期不良预后的风险［4］。

1．1 孕妇的预后

1．1．1 糖尿病 GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生2型糖尿病的高度危险性，这一观点已得到广泛认同。尽管如此，GDM患者中被报道进展为糖尿病的比率是3% ～70%，如此大的变异范围可能是由于基因的差异，诊断标准的不同以及随访时间的长短不一［5］。研究表明，产前和产后母亲生活方式和营养的干预，可以避免或延迟GDM患者产后2型糖尿病的发生和发展［6］。此外，GDM患者中可能存在各种类型糖尿病，因此，应在产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。

1．1．2 代谢综合征 代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是心血管病的多种代谢危险因素(与代谢异常相关的心血管病危险因素)在个体内集结的状态，MS的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，其主要组成成分为肥胖症尤其是中心性肥胖、2型糖尿病或糖调节受损、血脂异常以及高血压，但它所涉及的疾病状态还包括非酒精性脂肪肝病等多种疾病。GDM和糖耐量异常，使产后3个月内代谢综合征发生的可能性增加，这一结果支持妊娠期血糖异常或许存在潜在性的代谢综合征的理论［7］。产后妊娠期糖尿病和肥胖均与不良妊娠结局相关，且当两者同时存在时的不良影响大于两者单独存在时［8］。

1．1．3 心血管疾病与高血压 血脂及糖代谢的异常均可增加GDM妇女心血管疾病的发生风险。心血管系统疾病是GDM患者的潜在性远期结局。GDM并发妊娠期高血压疾病可能与存在严重胰岛素抵抗状态及高胰岛素血症有关。糖尿病孕妇因糖尿病导致广泛血管病变，使小血管内皮细胞增厚及管腔变窄，组织供血不足，从而导致高血压的发生。Dunne等［9］研究表明，怀孕导致的高血压和(或)子痫前期是人群中女性的3倍多。糖尿病孕妇一旦并发高血压，病情较难控制，对母儿极不利。

1．2 子代的预后

1．2．1 巨大儿 胎儿体质量达到或超过4 000 g称为巨大儿。GDM孕妇超重或BMI过高是发生巨大儿的重要危险因素，其巨大儿的发生率显著高于无糖尿病孕妇。巨大儿是GDM孕妇胎儿主要的不良结局，其发生肩难产、产伤、低血糖和呼吸窘迫的风险较高，且风险程度与其体质量直接相关。此外，高出生体质量也与成年后代谢综合征发生风险的增加有关，但其关系是U型的非线性关系［10］。

1．2．2 畸形 胎儿畸形与受孕后最初数周高血糖水平密切相关，是造成围生儿死亡的重要原因，以心血管畸形和神经系统畸形最常见。Hrabovski等［11］认为，GDM孕妇的胎儿先天性心血管和呼吸系统畸形的发生率是健康孕妇胎儿的6～8倍。

1．2．3 胎儿生长受限、流产和早产 妊娠早期高血糖有抑制胚胎发育的作用，导致孕早期胚胎发育落后，最终导致胚胎死亡而流产。合并羊水过多易发生早产，并发妊娠期高血压疾病、胎儿窘迫等并发症时，常需提前终止妊娠。Kajantie等［12］研究发现，孕35周之前的早产儿，成年后易发生2型糖尿病。

1．2．4 远期风险 胎儿在成年后发生的多种代谢性疾病与GDM妇女的宫内环境有关，这一现象被称为“胎儿编程”，具有“代谢记忆”。GDM妇女的后代中，成年后发生高血压、肥胖、糖耐量异常和血脂异常的概率较高，GDM可改变新生儿血浆脂代谢，使其对低密度脂蛋白血症早期易感，从而导致成年期冠状动脉疾病发生的风险大大增加［13］。而产妇的营养过剩，尤其是高脂肪和糖的摄入，在编程巨大儿的成年期心血管疾病中起关键作用，巨大儿的并发症包括代谢异常、抗氧化状态的降低、免疫系统紊乱和成年期潜在的代谢综合征的发生。Tobias等［14］研究发现，孕前坚持一些良好的饮食习惯与GDM发生风险的降低密切相关，这些饮食习惯包括大量摄入水果、蔬菜、全谷类、坚果和豆类，以及低摄入量的红肉和肉类加工品。同时，增加体力活动、避免妊娠期体质量增加将有益于孕妇和后代的长期健康［15］。

2 妊娠期甲状腺疾病

甲状腺功能正常对健康的生殖系统十分重要，雌性激素的变化可引起甲状腺功能异常，导致月经紊乱。自身免疫性甲状腺疾病是妊娠期甲状腺功能异常的最主要原因，桥本甲状腺炎与流产关系密切，且可由于妊娠期甲状腺激素需求增加而首发于妊娠期［16］。妊娠期的自身免疫性甲状腺疾病还可能增加产后甲状腺炎的发病风险［17］。妊娠期发生的甲状腺疾病主要表现为甲状腺功能减退，也可表现为甲状腺功能亢进。两者可以是同一患者在疾病不同时期的表现。

2．1 甲状腺功能减退的母儿预后 妊娠期发生甲状腺功能减退可导致胎儿神经系统认知功能不可逆的损害和缺陷。van Mil等［18］研究发现，在一般人群中，妊娠期间孕妇甲状腺功能即使发生很小的变化，也可影响胎儿的大脑发育。此外，产后甲状腺功能减退会增加儿童癫痫和热性惊厥的发生风险［19］。孕20周内的甲状腺功能减退可导致胎儿流产、发育不良和一些先天性畸形［20］。孕期的甲状腺功能减退和甲状腺自身抗体的阳性可致早产，也可能与远期的甲状腺疾病相关，并增加糖尿病的患病风险［21］。而有研究发现，妊娠早期母体TSH水平的升高与女童多动症的发生显著相关［22］。

2．2 甲状腺功能亢进的母儿预后 同甲状腺功能减退一样，甲状腺功能亢进亦可影响怀孕过程和对胎儿造成不利影响，增加儿童癫痫和热性惊厥的发生风险［18－19］。患有Graves病的孕妇，其新生儿发生甲状腺功能亢进者较为罕见［23］。Graves病在孕晚期甲状腺毒症可得以缓解，但分娩后又可加重［16］。

3 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，强调生育年龄妇女发生高血压、蛋白尿症状与妊娠的关系，分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及妊娠合并慢性高血压。子痫前期是一种妊娠期特有的多器官、与产妇和新生儿发病率和死亡率显著相关的疾病。初产妇、孕妇年龄过小或大于35岁、多胎妊娠、妊娠期高血压病史及家族史、慢性高血压、慢性肾炎、抗磷脂抗体综合征、糖尿病、肥胖、营养不良、低社会经济状况，均与妊娠期高血压疾病发病风险的增加密切相关。其中，子痫前期目前还没有最佳的治疗策略以指导临床实践。子痫前期是一种渐进性疾病，在一些情况下，为了母儿安全，分娩必须终止。而由此发生的早产所导致的新生儿的不良结局不仅限于早期早产儿，晚期早产儿约占2/3并具有较高的发病率和死亡率［24］。妊娠期高血压疾病还可增加心血管系统疾病的风险、剖宫产率，并导致胎儿宫内生长受限、呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、脑瘫等。

3．1 孕妇的预后 研究表明，子痫前期的孕妇有较高的心血管疾病的患病风险，所以生活方式的干预和长期随访显得尤为重要［25］。子痫前期孕妇的剖宫产率高于健康孕妇，但多数子痫前期孕妇仍可通过阴道分娩［26］。此外，吸烟虽可降低子痫前期的发病风险，但子痫前期患者吸烟会导致妊娠不良结局［27］。而合并糖尿病时，其对母婴结局的影响更为不利。

3．2 子代的预后 重度子痫前期是胎儿宫内死亡的重要危险因素。子痫前期的特点是子宫胎盘血流减少和缺血状态，是胎儿宫内发育迟缓的重要危险因素。产妇子痫前期会导致新生儿血小板减少症，通常血小板少于150 000/μl，50%的子痫前期产妇新生儿有中性粒细胞减少，但发生感染或败血症的风险并未增加。研究表明，支气管肺发育不良发生于子痫前期孕妇的新生儿，但只有当子痫前期严重到能够导致胎儿宫内发育迟缓时才会发生。子痫前期还可对胎儿神经系统的发育产生影响，一些证据表明，子痫前期可以增加脑瘫发生的风险。子痫前期是早产儿坏死性小肠结肠炎发生的重要因素，并且其发病率和严重程度显著增高。产妇子痫前期也可能导致胎儿起源的成人疾病的发生，流行病学研究表明，妊娠期暴露于子痫前期的婴儿，其成人期患糖尿病和心血管系统疾病的风险增加［24］。子痫前期孕妇的高尿酸血症可以识别母儿的不良结局。因而，孕早期筛查、教育、降压治疗和硫酸镁的应用等可以改善预后，有荟萃分析表明，对高危孕妇每天口服小剂量的阿司匹林有明确的预防子痫前期的作用，并不增加孕产妇病死率、剖宫产率、新生儿心室内出血率以及新生儿其他部位出血的风险［28］。

4 妊娠期肥胖

4．1 孕妇的预后 妊娠期肥胖孕妇发生难产、产后出血、产褥期感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等近、远期并发症的风险显著高于正常孕妇［29］。妊娠期体质量增加与产妇的远期腹型肥胖相关，孕前超重和肥胖与不良产后结局的关系密切［30］。

4．2 子代的预后 妊娠期肥胖可导致早产、流产、先天性畸形、巨大儿和儿童肥胖。怀孕初期的肥胖与胎儿和婴儿死亡显著相关［31］。Madsen等［32］发现，妊娠期肥胖孕妇的后代发生心血管系统疾病的风险较高。而良好的产前护理可减少因孕前超重和肥胖所致的母婴不良结局，早期强化医学营养和生活方式干预可减少孕期体质量增加和改善母婴预后，孕前教育以建立肥胖的健康风险意识有利于避免妊娠期肥胖的发生［33］。

5 结语

妊娠期代谢相关性疾病的诊断一旦成立，即表明近、远期母儿的健康有着很大的风险。对于孕产妇，妊娠期代谢性疾病可显著提高其远期糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发生风险，除此之外，其他与妊娠期代谢异常有关的危险因素和疾病也有待进一步研究证实。加强孕前教育、体质量控制、营养和生活方式的干预能有效改善预后。而对于子代，其近期预后如早产、死产、畸形、胎儿宫内生长受限，远期预后如糖尿病(包括糖耐量异常)、肥胖、代谢综合征、心血管系统疾病、神经系统疾病的风险性显著增加。对于成人疾病的胎儿起源以及“胎儿编程”有待进一步探索和研究。因此，对于婴幼儿和儿童的照顾，应该更加重视这种风险性，避免危险因素，建立防止疾病发生发展的措施，如体质量管理、运动和良好生活习惯的形成有助于降低其成年期发生相关疾病的风险。

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