母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤诊断和治疗进展

陈亚丽 姜中兴 陈丹丹 李英梅 郭荣

(郑州大学第一附属医院血液科 河南郑州 450052)

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一种罕见的高度侵袭性淋巴造血系统恶性肿瘤，病程凶险，进展迅速，极易复发，预后差。此病临床表现以皮肤改变最为常见，亦可累及淋巴结、软组织、外周血、骨髓及中枢神经系统，多发生于老年人，儿童及青少年发病较少见。由于发病率低，自首例报道以来，国内目前不到20例被报道，对肿瘤的认识仍处于探索中。现总结国内外相关文献，进一步提高对该病的认识。

1 概念和命名

BPDCN于1994年由Adachi等［1］首先报道，曾被命名为CD4+/CD56+无颗粒血液肿瘤、无颗粒CD4+NK细胞白血病、母细胞性NK细胞淋巴瘤。研究发现该肿瘤起源于浆细胞样树突细胞(pDCs);在2008年WHO颁布的第4版“造血及淋巴组织肿瘤分类”中正式将发生于皮肤、CD56+和CD4+，并表达CDl23、血树突细胞抗原2和4(BDCA－2和BDCA－4)等浆细胞样树突细胞标记的肿瘤命名为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，并将其归类于急性髓系白血病(AML)及其有关前体细胞恶性肿瘤，将不符合母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤标准的其他CD4+、CD56+肿瘤暂时命名为来源不确定的白血病［2］。

2 临床特征

BPDCN发病率较低，自首例报道以来，全球有不到200例被报道［3］。2010年国内报道了首例BPDCN患者，自此有不到20例被报道。本病可发生于各个年龄段、任何地区，但多数为中老年，男女发病比例为2．2∶1 ～3．0∶1，发病年龄8 ～103 岁，中位年龄67岁［4］。尽管老年人高发，先天性及儿童病例也有报道。Yang等［5］报道了1例仅出生3 d的男性患儿。Jegalian等［6］报道了9例年龄小于18岁的患儿。

76%～85%的病例出现皮肤受累，多表现为孤立或多发性红斑、结节、斑块损害，或“擦伤样”青斑，损伤直径可从几毫米到10 cm，其中以结节损害最常见(73%)，“擦伤样”皮损少见(12%)且最具有暗示意义［2，7，8］，也可累及骨髓、淋巴结、软组织、外周血，甚至中枢神经系统等［9－10］。约10%的患者表现为急性白血病，预后极差。樊详山等［11］报道了1例仅累及淋巴结，而无皮肤受累的男性患者;Rauh等［9］报道了3例表现为白血病，而无皮肤损害的BPDCN病例。Takiuchi等［12］报道了1例以白血病起病，无皮肤、淋巴结、脾脏受累的老年男性患者。Matsuo等［13］报道了1例以双眼睑受损为主要表现的老年男性患者。Wang等［14］报道了1例以淋巴结和骨髓浸润为主要表现，而无皮肤受累的23岁男性患者。Paluri等［15］报道了1例无皮肤和骨髓表现，仅以中枢神经系统受损为主要表现的28岁男性患者。

3 实验室检查

3．1 形态学 肿瘤细胞位于表皮和真皮之间，呈幼稚的母细胞样，弥漫分布，大小中等，胞质噬碱性，核不规则，染色质细腻，无核仁或核仁不明显，核分裂多见。肿瘤细胞常浸润真皮而无表皮受累，随着疾病进展可累及皮下脂肪，一般无血管侵犯或坏死［16］。

3．2 免疫表型 BPDCN 高表达 CD4、CD56、CD123、TCL1，也可表达血树突状细胞抗原2(BDCA2/CD303)、BDCA4/CD304、CD2AP和干扰素依赖分子 MxA。CD123通常染色较深，而CD4、CD56在某些情况下可以弱染色，极少数情况下不表达CD56;皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)在皮肤损伤病例中高表达;95%的患者表达CD43，通常不表达T细胞、B细胞、NK细胞和骨髓单核细胞相关抗原(如CD3、CD5、颗粒酶B1、TIA1、穿孔素、CD13、CD19、CD20、CD79a、PAX5、MPO、CD117 和溶菌酶及NK细胞标记的CD16、CD57、CD34和 CD10)，EBV、EBER 等均为阴性。另外，如CD68为粒细胞和组织细胞特异性表达抗原，在50%的BPDCN病例中有所表达;髓系抗原CD33常在BPDCN中表达;部分 T细胞相关抗原(如 CD2、CD7、CD43、CD45RA)也会出现在BPDCN病例中，1/3～1/2病例表达前体淋巴细胞抗原TdT，部分病例S－100蛋白阳性［6］，大部分病例也表达 CD38、HLA － DR［3，17］，细胞增殖标记物抗原 Ki67 也可出现在BPDCN病例中。

3．3 细胞遗传学分析 60% ～70%的患者存在复杂核型，其中部分或全部染色体丢失最常见，如 5q21、5q34、12p13、13q13 －q21、6q23 － qter、15q、9 号染色体丢失。另外，7q22、3p丢失及Y染色体丢失也曾被报道。Patel等［18］首次报道了1例Y染色体缺失的BPDCN患者。

4 诊断及鉴别诊断

BPDCN诊断主要基于皮肤活检，依据典型形态学表现、免疫学特征、细胞遗传学特点等。其中免疫学表型最重要，免疫学分析可用于鉴别免疫学表型有交叉的其他血液肿瘤，尤其是在与AML、T－ALL、NK细胞白血病/淋巴瘤、T细胞白血病/淋巴瘤鉴别诊断方面。

4．1 皮肤髓系肉瘤 CD4、CD56、CD123、CD68、CD33、CD43、TdT等可表现为免疫组化阳性，BPDCN中也可为阳性，均常表现为皮肤受损，难以区分。CD123在皮肤髓系肉瘤中表达弱于BPDCN，MPO、CD117、CD34等在BPDCN中不表达的抗原在皮肤髓系肉瘤中通常为阳性，这些有助于鉴别诊断。

4．2 T淋巴母细胞淋巴瘤 BPDCN细胞呈母细胞样，部分病例TdT阳性、CD7阳性，需要与淋巴母细胞淋巴瘤鉴别。T淋巴母细胞淋巴瘤患者多为青少年，表现为纵膈肿块，CD2、CD3、CD5、CD7等T细胞特异性抗原通常为阳性，TdT通常为一致性强表达，可出现单克隆性TCR基因重排，少数病例CD4、CD56阳性，CD123、BDCA－2常为阴性可鉴别。

4．3 结外NK/T细胞淋巴瘤 两者均CD56阳性，且都侵犯皮肤，但结外NK/T细胞淋巴瘤细胞形态多样，可有血管周围瘤细胞浸润及血管破坏，常伴广泛坏死;TIA1、穿孔素、粒酶B等细胞毒性物质免疫组化阳性，EBV和EBER也可为阳性，CD4、CD123、CD303、CD304和TdT等阴性，有助于鉴别。

5 预后及治疗

BPDCN发病率低，侵袭性强，缺乏毒性较小的靶向治疗药物，预后极差，复发率高，中位生存期仅为12～16个月，2年生存率为33%，5年生存率为6%［19］。有研究显示，患者年轻，发病年龄≤40岁，局限性皮肤受累，TdT高表达(超过50%的肿瘤细胞表达阳性)，积极采用急性白血病方案治疗的患者预后较好。Jegalian等［6］对儿科病例研究显示，S－100蛋白表达提示预后较好，无皮肤损害患者预后优于有皮肤损害者。Julia等［7］研究显示，细胞增殖标记物抗原Ki67及CD303的表达也可延长生存期。Lucioni等［20］研究显示，9p21．3基因丢失患者预后较差。

因为发病率较低，大规模的前瞻性临床试验研究受到限制，目前尚无明确的治疗标准。临床上常采用针对非霍奇金淋巴瘤的CHOP或类似CHOP方案、针对急性淋巴细胞白血病的Hyper－CVAD方案及急性髓系白血病治疗方案等，也有尝试采用5－氮杂胞苷嘧啶治疗BPDCN，并取得了一定的缓解率，但缓解期较短［21］。Pemmaraju 等［22］对 10 例患者行 Hyper－CVAD方案治疗，完全缓解率可达90%，中位生存期29个月。Feuillard等［23］对23例患者行类CHOP方案治疗，完全缓解率达86%，中位缓解期为9个月。Suzuki等［24］对接受大剂量阿糖胞苷并异基因造血干细胞移植治疗的6例患者进行回顾性分析，结果发现其中3例死于疾病进展，另外3例无病生存期分别为移植后11、22、37个月。Male等［25］报道了1例患者接受IA(阿糖胞苷和去甲氧柔红霉素)3+7方案化疗后骨髓完全缓解，后续行异基因造血干细胞移植后持续缓解18个月。Roos－Weil等［26］对39例化疗后行异基因造血干细胞移植的BPDCN患者预后进行回顾性分析，发现在第1次化疗缓解后进行同种异体造血干细胞移植，无病生存率(DFS)和总生存率(OS)较多次化疗后或疾病进展时再行同种异体移植的效果好。Pagano等［4］对43例以白血病起病的BPDCN患者进行回顾性研究显示，急性髓细胞白血病化疗方案组、急性淋巴细胞白血病化疗方案组、缓解后行同种异体造血干细胞移植组的中位生存时间分别为 7．1、12．3、22．7 个月。Gruson 等［27］通过对 7 例BPDCN患者研究，发现以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案对初治或复发患者均有较好反应。Hatano等［28］报道了1例复发病例，采用减低剂量依托泊苷治疗后获得长时间缓解。周红升等［29］研究提示，增强预处理联合快速撤减免疫抑制剂、MRD检测指导淋巴细胞输注可能是改善早期预后的有效手段。

6 结语

BPDCN是一种罕见的、侵袭性强、预后差、进展快的血液系统恶性肿瘤，早诊断、早治疗对疾病的预后至关重要;儿童BPDCN侵袭性相对较低，对高危急性淋巴细胞白血病化疗方案反应好，造血干细胞移植一般在复发病例中考虑;对于成人患者，类急性淋巴细胞白血病或类急性髓系白血病化疗方案可以获得较好的缓解，但缓解期较短，研究发现在第1次化疗缓解后进行同种异基因造血干细胞移植可延长总生存时间;对于复发患者，可考虑应用以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案或减低剂量依托泊苷治疗获得长时间缓解。此外，有相当一部分初治或复发患者涉及中枢神经系统受累，及时诊断并及早行椎管内化疗至关重要。更有效的治疗方案仍有待进一步研究。

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