浅谈我国罕见疾病流行病学研究现状及对策

马楠 聂伟 郭永军 王凯娟 宋春花

(1. 河南省医学科学院 罕见病研究中心 河南 郑州 450003;2. 郑州大学公共卫生学院 流行病学教研室 河南 郑州 450052)

罕见疾病又称“孤儿病”，顾名思义，就是指盛行率低、少见的疾病。目前，全世界已有近6 000 种疾病被确定为罕见疾病，约占人类疾病的10%，其中80%为遗传病，90%为严重疾病，50%累及儿童，30%的患者死于5 岁之前［1－3］。大部分罕见疾病至今仍然无法明确发病机制、无法及时做出诊断、无法给予有效治疗，是一个非常严峻的公共卫生健康问题，是医学界的一项巨大挑战。世界卫生组织将罕见疾病定义为患病人数占总人口0．65‰～1‰的疾病或病变，按此推算，我国的罕见疾病患病数量已达到较高比例，罕见疾病在中国绝不罕见!我国尚未对罕见疾病作出明确定义，更没有官方的中国罕见疾病名录，是因为缺乏罕见疾病流行病学基础数据，不能统计可靠的罕见疾病患者数量，因而无法给予其相关的法律法规及医保方面的有效保障。罕见疾病流行病学研究通过研究人群中疾病与健康状况的分布及影响因素对于疾病的防治和健康促进有着深刻的意义。本文拟通过对中国罕见疾病流行病学研究现状进行综述，以期为下一步罕见疾病病因学研究提供参考。

1 罕见疾病的流行病学特征

1．1 罕见疾病在不同地区、不同时期、不同人群发生率不同 对很多罕见疾病来说，发病原因尚不清楚，但基因突变、环境因素、饮食、吸烟等行为因素，长期暴露于化学物质都直接或者间接地影响罕见疾病的发生。所以说，对同一种罕见疾病，在不同地区、不同时期、不同人群的分布区别很大。例如，一些在发展中国家发病率高的传染性疾病如结核病、麻风病、恶性疟疾、非洲锥虫病等，但在美、日、欧等发达国家因为发病率很低，也被定义为被忽视性疾病和罕见疾病;地中海贫血，在北欧地区是一种罕见疾病，而在地中海地区非常常见;在中国北方地区是罕见的疾病，而在南方地区则为常见病，尤其是在广西部分地区。此外，随着科学技术的发展和医疗水平的提高，人们对疾病认识研究的深入，而疾病检出率越来越高，罕见疾病也会变得常见，比如说艾滋病，从1982 年第1 例艾滋病被发现并确定为罕见疾病，到2011 年撒哈拉非洲地区艾滋病的感染率(最高)是15% ～28%，我国艾滋病感染率是1‰，目前已成为世界常规监测的疾病，在特定人群中甚至为常见病。大多数罕见疾病为遗传性疾病，50%的疾病累及儿童。可见，罕见疾病是个相对、动态、变化的概念，其同一种疾病的三间分布区别很大。

1．2 罕见疾病的性质及特点 目前，全世界已经被确定的罕见疾病有5 000 ～7 000 种，大部分罕见疾病表现出罕见(发病率低)、严重、确诊难、治疗不可替代性的特点。据报道，罕见疾病有80% 为遗传性疾病，90%为严重疾病，50%主要累及儿童，30%患者死于5岁之前［4］。赵恒等［5］根据国外罕见疾病与孤儿药政策中的规定和有关文献的报道［6－8］，总结出罕见疾病具有以下几个特点:①罕见疾病种类较多，但每一种类数量少。②罕见疾病发生率和患病率低。根据数量大小又可分为极端罕见、罕见与少见。③按病情严重程度:罕见疾病病情通常比较严重甚至非常严重，呈慢性进展，常伴有衰退性病变，能严重影响人的生命质量，且多是致死性疾病。④疾病具有异质性。⑤按疾病诊断和治疗难易程度:大多数医生对于罕见疾病认知较少，缺少判断疾病的措施，对待疾病的治疗缺乏认知和经验，没有一个满意和统一的治疗方案，所以罕见疾病被指为一类难诊断、难治疗的疾病。⑥按照人们的认识和关注程度:人们对这类疾病常存在认识缺陷和缺乏易获得的可行性信息，即公众意识、社会认知相对缺乏。⑦按卫生服务提供的充足程度:社会为这类疾病提供的卫生服务常常不足，如没有专门的护理和地区医疗服务机构或由于医疗专家和患者的相对分散，使得这类患者的卫生服务需求通常得不到满足。⑧按卫生政策的保护程度:医疗保障、公共健康和研究激励政策相对较少覆盖这类疾病。

1．3 罕见疾病的疾病谱研究 罕见疾病的疾病谱研究也非常重要。一个层面，疾病谱是由固定的谱阶组成的疾病过程。罕见疾病单一病种发病率低，但患病人数不低。对单一病种的疾病过程研究越来越重要，各谱阶间界线互相交错，并非截然分开。疾病一般由前阶向后阶发展，谱阶演替过程的速度与病种、环境等多种因素有关，特别在前期阶段，比如由于80%罕见疾病都是遗传性疾病，所以从致病基因研究入手进行罕见疾病的基础研究，不仅能够了解罕见疾病的发病机制及易感因素，采取某种防治措施或去除环境危险因素后则可抑制或逆转上述演化趋势和方向，而且能够在促进罕见疾病的诊断、治疗、预防及制定相关政策方面起到很重要的作用。另一层面，某一地区危害人群健康的诸多罕见疾病中，可按其危害程度的顺序排列成某一地区的罕见疾病谱带。美国的罕见疾病的范围从约患病总数300 人的酶缺乏症到患病总数20 万人的甲状腺癌。2004 年Yann Le Cam 对欧洲25 国罕见疾病特点的分析指出:欧洲罕见疾病的患病率约0.5‰，病种有5 000 ～8 000 种，平均每一病种涉及的人群约22． 5 万人;在医学上已被良好认识的约有1 300种，大部分不被人知;发生最频繁的罕见疾病的概率在0．1‰ ～0．5‰，新生儿和婴儿发病率为3% ～4%;30%的疾病平均期望寿命低于5 a，50%的疾病在成人期显现。不同的国家及地区，罕见疾病的谱带组合情况不尽相同。罕见疾病的这种排列如同光谱谱带一样，能反映某国家或地区危害人群罕见疾病的组合情况，可指导有关部门针对性地确定研究重点，做出防治部署。

1．4 罕见疾病药物研究 罕见疾病药品简称为罕用药，是以罕见疾病为目标，用于治疗、预防、诊断这类疾病且商业投资回报低的药物。美国、日本、澳大利亚、欧盟的罕用药界定标准，依据目标疾病的流行病学数据和药品市场商业价值的经济学数据作为判断依据［2－3］。在日本和欧盟的管理规定中，罕见疾病除了罕见之外，还强调疾病的严重性和治疗的不可替代性，美国、澳大利亚的重点则在罕见，同时日本和欧盟强调罕见疾病新药应更具治疗价值。在药品被登记为罕用药后，研发者才能享有法律所授权的一系列优惠政策，如获得研发阶段的基金资助、税收减免、评审费减免、咨询帮助、加快审评以及上市后的市场垄断权等。随着科学研究与技术的发展，极大地增进了我们改善各种疾病状态的能力，当然包括罕见疾病。在罕用药政策的激励下，遗传性罕见疾病、恶性罕见疾病、儿童罕见疾病等罕见疾病类别的治疗药物从无到有，在美国潜在受益的患病人群大约有1 300 万。1983 年至2007 年12 月，美国FDA 登记的罕用药达1 749 个，审批上市针对315 种适应证的罕用药。欧盟2001 年至2007 年6 月获得登记罕用药450 个，批准上市的罕用药37 个。1993 －2003 年，日本登记167 个罕用药申请，其中审批针对96 种适应证的罕用药。

2 中国罕见疾病流行病学现状

2．1 罕见疾病定义不清 我国目前并没有对罕见疾病作出明确定义。前文提到世界卫生组织将罕见疾病定义为患病人数占总人口0．65‰ ～1‰的疾病。美国将罕见疾病定义为每年患病人数＜200 000 人(或发病人口比例＜1/1 500)或＞200 000 人，但药物研制和生产无商业回报的疾病;欧盟规定，罕见疾病是指发病人口比例＜1/2 000 并且是危及生命或长期困扰健康的疾病［9］;日本规定，罕见疾病为患病人数少于5 万(或发病人口比例为1/2 500)的疾病;中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见疾病的标准［10－11］。不论哪种定义，对于我国庞大的人口基数而言，罕见疾病群体都是一个相当巨大的数量。2010 年5 月，中华医学会医学遗传学分会在我国罕见疾病定义专家研讨会上对罕见疾病定义为:患病率低于五十万分之一，新生儿发病率低于五万分之一的遗传病［12］。近几年，虽然在多方团体、民间组织和个人的努力呼吁下，罕见疾病已引起了全社会的广泛关注，但相关问题却还得不到有效解决。

2．2 罕见疾病病例登记系统不完善或尚未建立 我国的罕见疾病病例登记系统还不完善或尚未建立。欧盟、美国在罕见疾病研究起步较早，并且很早就意识到罕见疾病病例登记系统的重要性，而我国尚未有报道建立罕见疾病病例登记系统(仅2014 年有报道称北京正在建立)。如果长期进行对罕见疾病患病人数的统计，就能够得到稳定和动态的数据监控，积累充足的可供研究的数据，将大力促进我国罕见疾病的医疗、科研、政策等项工作的进展。

2．3 罕见疾病流行病学研究缺乏 在我国，对于罕见疾病，政府相关法律出台少，研究投入不足，研究罕见疾病的机构、专家少，专门的实验室因经费、人才等条件的限制，罕见疾病的基础研究及临床药物研究举步维艰，科研成果主要集中在寻找国外文献已报道的突变基因新的突变位点，大多数罕见疾病的研究目前还呈现空白，至今我国无自主研发的罕见疾病药物上市。可以说，我国的罕见疾病资源并没有得到有效的利用。目前，我单位所参加的国家“十二五”课题《规范化罕见疾病临床资源数据库的建立及罕见疾病流行病学关键技术研究(编号2013BA107B02)》是首次列入计划的罕见疾病流行病学研究相关课题，并开展全国范围的流行病学病例调查。

3 加强罕见疾病流行病学研究的建议

3．1 重视罕见疾病流行病学研究 我国目前尚无罕见疾病相关法规，没有针对罕见疾病弱势群体出台的保护和支持性法律，其原因主要是缺乏罕见疾病的基础数据。目前，我国所应用的罕见疾病相关数据都是基于欧盟、美国等地提供的资料。由于人种的差别和各国经济水平的差异，是否适合乃至亚洲地区国家，尚待研究。国家十二五课题已将罕见疾病的流行病学调查技术研究列入其中，北京医学会罕见病分会也发起了对北京罕见疾病诊疗现状的调研，山东省医学科学院发起的中国罕见病联盟也在号召联盟成员单位为罕见疾病的研究作出努力，我单位在2012 年对全河南省38 家三级医院及妇幼保健院进行过往10 a 罕见疾病病例调查等等。只有完成了全国罕见疾病数据调查，掌握了相对真实可靠的数据，才能够促进政府部门制定相关的法律政策，来保障罕见疾病患者的医疗救助，以及对疾病研究和临床转化及药品研发等方面的保障。

3．2 罕见疾病的预防与控制

3．2．1 一级预防 加强罕见疾病的健康教育 提高人们对罕见疾病与罕用药的认识，是罕见疾病预防与控制的前提。对于罕见疾病与罕用药的健康教育，需要针对不同的对象建立健康教育项目。对公众加强舆论宣传教育，提高罕见疾病患者疾病预防意识，如进行苯丙酮尿症产前检查和定期的体检等，降低疾病成本。对医务人员则要在全国范围内开展罕见疾病诊治专项继续教育项目，以提高医务工作者整体诊疗水平，提高患者用药的可及性与生命质量。通过各类媒体或社区医疗中心对居民进行罕见疾病科普知识的宣传和教育，提高大众对罕见疾病的认知和关注，促进罕见疾病的早筛查、早发现、早治疗［13］，为提高全民族的人口素质做出新贡献。

3．2．2 二级预防 早发现、早诊断、早治疗。约有80%的罕见疾病是由遗传缺陷引起，因此罕见遗传病的预防很重要，建立“遗传学检查”“产前筛查、产前诊断”和“新生儿筛查”三道防线是最好的策略［14］。建议准备结婚生育的男女进行遗传学方面的检查，接受遗传咨询。同时做好孕妇产前筛查和产前诊断，降低生育风险。目前的遗传学技术，已可以筛查出相当一部分罕见疾病。另外，通过新生儿筛查尽早发现疾病，尽早干预，制订个体化的治疗方案［15］。卫生部门应当建立专门的罕见疾病诊断机构，组织对医务人员进行相关的专业化培训，不断提高对罕见疾病的认识。同时，对临床其他业务人员进行相关培训，在临床遇到疑似罕见疾病时，有意识地与罕见疾病门诊取得联系，得到诊断指导。力求提高罕见疾病诊断水平，使罕见疾病患者有处可诊。

3．2．3 三级预防 提高罕见疾病患者的生命质量。建议政府通过设立专门的罕见疾病诊疗机构，尤其是靠近患者的基层与社区卫生服务系统，需具备三方面能力:①初次诊断或疑似诊断罕见疾病的能力;②教育患者及其家属自我保健的能力;③给予罕见疾病患者有效药物的能力。鼓励罕用药物自主研发，建立从罕用药研发到生产、流通、使用管理全过程的激励机制，以优惠政策促进罕见药物的研发与供给，并健全我国罕用药的引进政策，充分协调兼顾利润和社会效益二者之间的关系，保障罕见病药物的供给;针对不同性质的罕见疾病，基层医疗机构与社区服务中心可采用不同的疾病治疗策略，提供持续的医疗卫生服务，提高罕见疾病患者生命质量。

3．3 建立我国罕见疾病的病例登记系统

3．3．1 罕见疾病流行病学标准的界定 在我国，还未对罕见疾病及罕用药进行明确的界定。罕见药是以罕见疾病为目标的，为此，对“罕见”的流行病学标准的界定应偏向于极端罕见的概率，即疾病全国年患病率低于0．1‰，约13 万人。对临床专家的调查中，5 位血液疾病专家认为毛细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、皮肤T 细胞淋巴瘤可以界定为我国的罕见疾病，这些疾病我国的发病率都低于0．1‰。而我国的罕用药可以界定为:用于治疗、预防、诊断严重的极端罕见的疾病或病症且无法收回投资成本的具有重要价值的药品。

3．3．2 罕见疾病病例监测系统的建立 有系统的流行病学监测工作本世纪40 年代末开始于美国疾病控制中心(CDC)。随后，许多国家广泛开展监测，观察传染病疫情动态，以后又扩展到非传染病，并评价预防措施和防病效果，同时逐渐从单纯的生物医学角度发展向生物－心理－社会方面进行监测。监测内容根据监测目的而异，包括出生缺陷、职业病、流产与健康，还有营养监测、婴儿死亡率监测、社区和学校的健康教育情况监测等等，范围极广。近几年来，我国的某些机构已经开始着手某些罕见疾病的流行病学监测。例如，2002 年中国建立国家克雅氏病(Creutzfeldt － Jakob disease，CJD)监督系统［16］。2014 年第3 届中国罕见病高峰论坛周末在京举办，北京医学会罕见病分会副主任王琳介绍说，北京正在建立罕见病病例登记系统和病人数据库，尝试单病种追踪调研和罕见病诊治地图的设置。相对于我国庞大的罕见疾病群体，现有的罕见疾病的统计数据十分有限。

3．3．3 流行病学方法在罕见疾病研究中的运用 流行病学研究方法常用于研究疾病、健康和卫生事件的分布及其决定因素。通过流行病学调查方法的设计与卫生统计方法对数据的处理，在罕见疾病中的应用，近年来也多有国内外文献报道。澳大利亚学者曾经通过社区医生对帕金森病开展回顾性研究，并成功推算出该疾病的患病率。捕获再捕获［17］也被许多学者应用于罕见疾病患病人数的估计:2004 年Chen 等［18］通过国民健康保险数据系统和医疗中心系统多个来源成功完成婴儿点头痉挛患病率、发病率和死亡率的推断。2013 年Cornu 等［19］通过微型临床随机对照实验(small randomized controlled trials)对罕见疾病开展研究，验证了根据样本量小，针对特殊疾病，改良临床随机对照试验是适用的。2009 年Guo 等［20］对鼻咽腺癌做过一项回顾性研究。Poisson 分布常用于描述单位时间、单位平面或单位空间中罕见质点总数的随机分布规律［21］，Poisson 回归描述当观察结果变量服从Poisson 分布时的资料，常用于单位时间、单位面积、单位空间内某事件发生数的影响因素分析。适用于对于以人群为基础的罕见疾病、卫生事件资料的分析，对于罕见疾病人群的推断和患病率的估计有着较好的作用。由此，找到一个合适的患病率或者患病人数的推断方法至关重要，建议成立全国性的管理机构或学术组织，确定我国罕见疾病的种类，逐步建立我国罕见疾病的上报(收集)、整理、流行病学统计的研究工作系统。

总之，改善弱势人群的生命质量一直以来都是医药卫生领域坚持“以人为本”理念，促进构建和谐社会和实现人人享有卫生保健目标的重要使命。

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