α黑素细胞刺激素类似物及其诱导剂治疗白癜风的研究进展

王晨 张海萍

α黑素细胞刺激素类似物及其诱导剂治疗白癜风的研究进展

王晨 张海萍

α黑素细胞刺激素作为黑素细胞刺激素中作用最强的一种内源性小分子神经内分泌免疫调节肽，主要在脑垂体中产生。α黑素细胞刺激素可以促进黑素细胞增殖、产生黑素小体以及通过小眼畸形相关转录因子调节黑素细胞分化，引起皮肤色素沉着。研究发现，白癜风患者表皮及血浆中的α黑素细胞刺激素浓度降低。临床推荐α黑素细胞刺激素的类似物afamelanotide和性类固醇甲状腺激素治疗白癜风，性类固醇甲状腺激素可诱导黑素细胞α黑素细胞刺激素的表达，两者均可利用α黑素细胞刺激素作用于黑素细胞的原理而治疗白癜风。

α促黑素；白癜风；性类固醇甲状腺激素；小眼畸形相关转录因子；α-MSH衍生物

白癜风是一种常见的黑素细胞缺失性皮肤黏膜病［1］。在人群中发病率约为 1% ～ 2%［2-3］。自身免疫、遗传、氧化应激及神经精神因素等被认为是其致病因素［4］。有研究表明，白癜风患者表皮及血浆中α黑素细胞刺激素（α-MSH）的浓度显著低于健康者，认为患者色素缺失可能与α-MSH低有关［5］。1992年，Pears等［6］报道1例继发性肾上腺功能不全而导致促肾上腺皮质激素缺乏的患者，在使用肾上腺皮质激素替代治疗2年后，出现全身色素沉着。该患者血清中未检测到抗肾上腺抗体和血浆基础促肾上腺皮质激素分泌，但是α-MSH晨起分泌量升高，提示其全身过度色素沉着的原因可能与α-MSH增多有关。

1 α-MSH来源

α-MSH的前体是前阿黑皮素原。在脑垂体中前阿黑皮素原经激素原转化酶（PC）1催化，生成促肾上腺皮质激素（ACTH）和β促脂素，ACTH再经PC-2催化，生成α-MSH。目前已明确α-MSH亦可在皮肤表皮内的角质形成细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞以及胃肠道、性腺等外周组织中产生。

2 α-MSH的作用

根据黑素细胞刺激素（MSH）结构的不同，可分为 α-MSH、β-MSH、γ-MSH等类型 。β-MSH 由 β促脂素产生，为人垂体和血浆中主要的MSH，占MSH生物活性的90%以上。γ-MSH属ACTH前体大分子，具有一定的刺激皮肤黑素细胞合成的作用。α-MSH虽仅占垂体腺提取物MSH生物活性的1%～3%，却是MSH中作用最强的一种内源性小分子神经内分泌免疫调节肽。

作者单位：100053北京，首都医科大学宣武医院皮肤性病科

Rac与Rho作为三聚体G蛋白，可调控树突的形状与数量。α-MSH通过激活促进树突延伸的Rac，抑制具有相反作用的Rho，使黑素细胞树突化；同时α-MSH还可介导黑素细胞的胞吐作用，加速黑素细胞释放黑素小体［7］。一项研究发现，α-MSH可以引起黑素细胞增殖，并认为主要与α-MSH可以促进黑素细胞快速进入S期，促进其分裂增殖有关［8］。

在人体表皮内，黑素细胞表达的黑皮素1受体（MC-1R）与α-MSH有很高的亲和力。α-MSH与黑素细胞膜上MC-1R结合，活化腺苷酸环化酶，使cAMP生成增多［9］，后者可上调小眼畸形相关转录因子（MITF）的表达［10］，MITF 可诱导黑素合成酶和酪氨酸酶生成，使黑素增多［11-12］；MITF还可以调节抗凋亡因子 Bcl-2，使黑素细胞凋亡减少［13］。

可见，α-MSH对黑素细胞的作用主要包括：促进黑素细胞树突化同时介导黑素细胞的胞吐作用，促使黑素小体释放，输送到角质形成细胞的黑素增多［7］；促进黑素细胞快速进入S期，促进黑素细胞增殖；通过上调MITF表达，诱导黑素细胞中酪氨酸酶生成，同时抑制黑素细胞凋亡，使黑素生成增多。

3 α-MSH治疗白癜风

3.1 α-MSH类似物 ：α-MSH类似物afamelanotide［（Nle4-D-Phe7）- α-MSH］是一种有 13个氨基酸的多肽，有高效、作用持续时间长、蛋白水解酶抵抗性强、稳定性高、可溶性好等优点。Böhm等［14］对afamelanotide缓释剂进行药代动力学试验发现，皮下注射afamelanotide 20 mg，直到第10天才能在外周血中检测到α-MSH，说明皮下注射afamelanotide的作用时间及稳定性都比较好。afamelanotide对MC-1R有高亲和力，可促使腺苷酸环化酶的合成，刺激黑素生成，有明显的色素沉着作用［15-16］。其不良反应主要包括恶心、头痛，未见发生黑素瘤的报道。

Dorr等［17］给 7例健康志愿者（6男 1女）腹部皮下注射afamelanotide连续2周，治疗结束后1周通过高效液相色谱法分析黑素含量，发现前额皮肤黑素含量比治疗前增加了49%，前臂皮肤增加了98%，其面部及前臂皮肤色素沉着明显加深。Barnetson等［11］给65例健康志愿者腹部皮下注射afamelanotide后，通过反射光谱测量黑素密度，在所有接受治疗的受试者，皮肤黑素平均增加了41%。afamelanotide主要通过皮下注射发挥作用，目前作为治疗白癜风、红细胞生成性原卟啉病、多形日光疹的一种药物已逐渐被认可［16］，已通过欧洲和美国的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验［18］。有一项研究中，对4例白癜风患者进行afamelanotide和窄谱UVB联合治疗。在第1个月，患者每周接受3次窄谱UVB治疗。第2个月开始，每个月给患者腹部皮下注射afamelanotide 16 mg，连续4个月。在注射afamelanotide之后的2 d至4周，所有患者均出现了色素沉着［19］。在通过对窄谱UVB联合afamelanotide以及单用窄谱UVB治疗白癜风患者的疗效进行对比，发现afamelanotide在提高皮肤复色率的同时还可以降低对窄谱UVB的需求量，这有可能是afamelanotide通过清除活性氧，使这种效果得到增强［20］。

以上研究显示，afamelanotide作为α-MSH的衍生物，可利用α-MSH在色素代谢过程中的调控作用来使皮肤出现色素沉着，成为治疗白癜风的新药物。

3.2 性类固醇甲状腺激素：治疗白癜风的一种新型药物其主要由孕烯醇酮、雄烯二酮、雄烯二醇、睾酮和甲状腺粉组成。Ichimiya［21］给予5例白癜风患者每日2片性类固醇甲状腺激素，治疗1～2个月后变白毛囊区开始出现色素沉着，无新发白斑，患者无明显不适。为明确性类固醇甲状腺激素在黑素细胞的作用机制，作者选取白癜风患者未治疗前色素缺失斑和治疗后复色斑的表皮细胞进行切片发现55例患者色素缺失斑中黑素细胞数量和黑素颗粒减少，而复色斑的黑素细胞和黑素颗粒是增加的。免疫组化分析，治疗后的黑素细胞出现大量被α-MSH染色的颗粒状物质，而黑素细胞对ACTH在治疗前后基本无免疫反应，其胞质没有被染色物质。Nagai等［22］在对15例非节段型白癜风患者使用性类固醇甲状腺激素治疗的过程中，黑素细胞α-MSH表达增加，有较高的复色率。这两项试验表明，性类固醇甲状腺激素有通过诱导黑素细胞α-MSH的表达而促使黑素生成的可能。

4 结语

afamelanotide作为α-MSH的类似物，在体内可产生与α-MSH相同的生物学效应。性类固醇甲状腺激素对白癜风患者治疗过程中，黑素细胞α-MSH表达增加且有较高的复色率。目前afamelanotide和性类固醇甲状腺激素已经进入临床研究阶段。随着人们对α-MSH与黑素细胞作用机制的深入研究有可能为白癜风提供一种新的治疗措施。

［1］ Vora RV,Patel BB,Chaudhary AH,et al.A clinical study of vitiligo in a rural set up of gujarat［J］.Indian J Community Med,2014,39（3）:143-146.

［2］ Bilgiç O,Bilgiç A,AkiHK,et al.Depression,anxiety and health-related quality of life in children and adolescents with vitiligo［J］.Clin Exp Dermatol,2011,36（4）:360-365.

［3］ Wang KY,Wang KH,Zhang ZP.Health-related quality of life and marital quality of vitiligo patients in China ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（4）:429-435.

［4］ Spritz RA.Six decades of vitiligo genetics:genome-wide studies provide insights into autoimmune pathogenesis ［J］.J Invest Dermatol,2012,132（2）:268-273.

［5］ Pichler R,Sfetsos K,Badics B,et al.Vitiligo patients present lower plasma levels of alpha-melanotropin immunoreactivities［J］.Neuropeptides,2006,40（3）:177-183.

［6］ Pears JS,Jung RT,Bartlett W,et al.A case of skin hyperpigmentation due to alpha-MSH hypersecretion ［J］.Br J Dermatol,1992,126（3）:286-289.

［7］ Cheli Y,Luciani F,Khaled M,et al. α-MSH and Cyclic AMP elevating agents control melanosome pH through a protein kinase A-independent mechanism ［J］.J Biol Chem,2009,284（28）:18699-18706.

［8］ Swope VB,Medrano EE,SmalaraD,etal.Long-term proliferation ofhuman melanocytes is supported by the physiologic mitogens alpha-melanotropin,endothelin-1,and basic fibroblast growth factor ［J］.Exp Cell Res,1995,217 （2）:453-459.

［9］ Rodríguez CI,Setaluri V.Cyclic AMP （cAMP） signaling in melanocytes and melanoma ［J］.Arch Biochem Biophys,2014,563（1）:22-27.,

［10］ Khaled M,Levy C,FisherDE.Controlofmelanocyte differentiation by a MITF-PDE4D3 homeostatic circuit ［J］.Genes Dev,2010,24（20）:2276-2281.

［11］ Barnetson RS,Ooi TK,Zhuang L,et al.[Nle4-D-Phe7]-alphamelanocyte-stimulating hormone significantly increased pigmentation and decreased UV damage in fair-skinned Caucasian volunteers ［J］.J Invest Dermatol,2006,126 （8）:1869-1878.

［12］ Rosenkranz AA,Slastnikova TA,DurymanovMO,etal.Malignant melanoma and melanocortin 1 receptor ［J］.Biochemistry （Mosc）,2013,78（11）:1228-1237.

［13］ Tachibana M,Kobayashi Y,Matsushima Y.Mouse models for four types of Waardenburg syndrome ［J］.Pigment Cell Res,2003,16（5）:448-454.

［14］ Böhm M,Ehrchen J,Luger TA.Beneficial effects of the melanocortin analogue Nle4-D-Phe7-α-MSH in acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（1）:108-111.

［15］ Spichty R,Balimann M,Barman J,et al.A bioassay for the detection of neutralizing antibodies against the α-melanocyte stimulatinghormoneanalogafamelanotidein patientswith erythropoietic protoporphyria ［J］.J Pharm Biomed Anal,2013,75:192-198.

［16］ Haylett AK,Nie Z,Brownrigg M,et al.Systemic photoprotection in solar urticaria with α-melanocyte-stimulating hormone analogue [Nle4-D-Phe7]-α-MSH ［J］.Br J Dermatol,2011,164（2）:407-414.

［17］ Dorr RT,Dvorakova K,Brooks C,et al.Increased eumelanin expression and tanning is induced by a superpotent melanotropin[Nle4-D-Phe7]-alpha-MSH in humans ［J］.Photochem Photobiol,2000,72（4）:526-532.

［18］ Fabrikant J,Touloei K,Brown SM.A review and update on melanocyte stimulating hormone therapy:afamelanotide ［J］.J Drugs Dermatol,2013,12（7）:775-779.

［19］ Grimes PE,Hamzavi I,Lebwohl M,et al.The efficacy of afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for repigmentation of vitiligo ［J］.JAMA Dermatol,2013,149 （1）:68-73.

［20］ Kadekaro AL,Chen J,Yang J,et al.Alpha-melanocytestimulating hormone suppresses oxidative stress through a p53-mediated signaling pathway in human melanocytes ［J］.Mol Cancer Res,2012,10（6）:778-786.

［21］ Ichimiya M.Immunohistochemical study of ACTH and alpha-MSH in vitiligo patients successfully treated with a sex steroidthyroid hormone mixture［J］.J Dermatol,1999,26（8）:502-506.

［22］ Nagai K,Ichimiya M,Yokoyama K,et al.Successful treatment of non-segmental vitiligo:systemic therapy with sex hormonethyroid powder mixture［J］.Horm Res,2000,54（5-6）:316-317.

Alpha-melanocyte stimulating hormone analogues and their inducers for the treatment of vitiligo

Wang Chen,Zhang Haiping.Department of Dermatology and Venereology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China

Alpha-melanocyte stimulating hormone （α-MSH）, the strongest endogenous immunomodulatory small-molecule neuroendocrine peptide among melanocyte stimulating hormones,is mainly produced in the pituitary gland.α-MSH can promote melanocytes to proliferate and produce melanosomes,regulate the differentiation of melanocytes through the microphthalmia-associated transcription factor,and finally cause skin pigmentation.Many studies have shown that α-MSH levels are decreased in the epidermis and sera in patients with vitiligo.The α-MSH analogue afamelanotide,which can induce the expression of α-MSH by melanocytes,and the sex steroid thyroid hormone metharmon-F,both can be used to treat vitiligo through action on melanocytes,and have been lately recommended for the treatment of vitiligo at clinics.

alpha-MSH;Vitiligo;Sex steroid thyroid hormone;Microphthalmia-associated transcription factor;alpha-MSH derivatives

Zhang Haiping,Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.007

张海萍，Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

本文主要缩写：MSH：黑素细胞刺激素，PC：激素原转化酶，ACTH：促肾上腺皮质激素，MC-1R：黑皮素1受体,MITF：小眼畸形相关转录因子

2014-08-21）