显微镜下结肠炎的治疗进展

徐晓敏　黄光明

南京医科大学第二附属医院消化医学中心(210011)

显微镜下结肠炎的治疗进展

徐晓敏黄光明*

南京医科大学第二附属医院消化医学中心(210011)

摘要显微镜下结肠炎(MC)是一种以慢性非血性水样腹泻、结肠镜下黏膜正常而病理学检查可见特异性改变的临床病理综合征，包括淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎两种亚型。目前，多项研究提示多种药物对MC治疗有效。本文就MC的治疗进展作一综述。

关键词结肠炎，显微镜下；淋巴细胞性结肠炎；胶原性结肠炎；治疗；布地奈德

显微镜下结肠炎(microscopic colitis, MC)是一种以慢性非 血性水样泻、结肠镜下肠黏膜正常而病理学检查可见特异性改 变的临床病理综合征，包括淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis, LC)和胶原性结肠炎(collagenous colitis, CC)两种亚型。MC曾被认为是罕见病，现在认为是引起慢性腹泻的主要病因。MC的治疗主要集中于症状缓解，多项小样本研究发现多种药物对MC治疗有效，但缺乏相应的随机对照试验证实。布地奈德是惟一经随机对照试验证实对MC有效的药物，其起效快、疗效佳，能提高患者生活质量，但停药后复发率较高。本文就MC的治疗进展作一综述。

一、流行病学

MC发病率呈逐年增高趋势，美国一项流行病学研究[1]显示，LC年发病率为12.0/10万，CC 为9.1/10万。MC是慢性腹泻的常见病因，以老年人常见，平均发病年龄为 53~69岁，在年轻人甚至是儿童亦可见相关报道[2]。Wickbom等[3]的研究发现，MC患者以女性多见，LC男女发病率为1∶6，CC为1∶3~1∶9。吸烟是MC的危险因素，Vigren等[4]的研究显示，与正常对照组相比，CC患者吸烟的频率显著增高，与不吸烟者相比，吸烟者患病提早10年。

二、病因和发病机制

MC的病因、发病机制尚未完全明了，目前推测可能与机体对肠腔内特异性抗原异常反应、自身免疫、药物等因素有关。

1. 对肠腔内抗原异常反应：Pardi等[5]认为MC可能与肠黏膜对肠腔内抗原异常反应有关，回肠造瘘可改善病变炎症程度。

2. 自身免疫：与其他免疫性疾病类似，女性较男性更易患MC。MC患者通常合并乳糜泻、类风湿性关节炎、甲状腺炎等自身免疫性疾病。Roth等[6]的研究发现，MC患者血清抗核抗体(ANA)、抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体水平升高，约为普通人群的2倍，但至今仍未发现诊断MC的特异性抗体。

3. 药物：多种药物如非甾体消炎药(NSAIDs)、质子泵抑制剂(PPI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、他汀类等药物均可诱发MC，但具体病因不明。

NSAIDs与MC关系密切，Keszthelyi等[7]指出，约2/3的MC患者有NSAIDs服药史，NSAIDs与PPI同时服用可显著增加肠道损伤，停药后患者临床症状和组织病理学改变均明显改善。Simondi等[8]对80例LC患者进行研究，发现21例为药源性MC，其中服用PPI者7例，NSAIDs 5例，SSRI和噻氯匹定各3例，丙戊酸、二甲双脈以及阿米替林各1例。尽管上述药物的致病机制尚未明确，但怀疑有MC的患者应慎用此类药物。

4. 细菌感染：铋剂、考来烯胺(消胆胺)等具有抑菌作用的药物对治疗MC有效，提示MC与细菌感染有关，但目前尚未发现MC的明确病原体。

5. 胆汁酸吸收障碍：MC患者常合并胆汁酸吸收障碍，Fernández-Baares等[9]的研究发现，44%CC患者存在胆汁酸吸收障碍。

6. 肠道体液和炎性物质代谢异常：MC患者腹泻与肠道吸收、渗透障碍有关。CC患者胶原基质减少、间质基质沉积，导致Na+、Cl-吸收减少以及Cl-主动分泌，从而引起水样泻[10]。 Wagner等[11]的研究发现，CC与嗜酸细胞、CD4+、CD8+T细胞活性增强有关。目前诸多研究关注于细胞因子在MC肠道炎症反应中的作用。

8. 肠道上皮细胞功能障碍：体外肠黏膜活检可见CC患者肠道黏膜屏障功能障碍，短期服用布地奈德不能改善黏膜屏障功能。

三、临床表现

慢性非血性水样泻是MC的主要特征，可伴夜间肠蠕动增加、恶心、疲劳、体重减轻、关节痛等非特异性表现，与其他肠病(如肠易激综合征)症状相似，难以区分。MC患者常伴乳糜泻、关节炎、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病，因此，对于有自身免性疾病且伴慢性腹泻的患者应考虑MC。MC多呈慢性反复发作，预后良好，目前暂无证据表明MC与肠癌有关，但有研究[13]显示MC患者并发结直肠新生物的风险较低。

四、诊断

MC诊断主要依靠结肠镜和组织病理学检查，可根据以下几点诊断：①有服用PPI或NSAIDs等药物史，停药后腹泻症状消失。②慢性非血性水样泻，可伴腹痛、疲劳、体重减轻等。③组织病理学特征：LC可见上皮内淋巴细胞增多，每100个表皮细胞中上皮内淋巴细胞(IEL)≥20个，上皮下胶原层厚度<10 μm，固有层炎性细胞浸润；CC可见上皮下胶原层明显增厚伴毛细血管增生，可达10~20 μm，每100个表皮细胞中IEL<20个，局部轻度隐窝炎症。MC病变呈斑块状改变，分布于全结肠，故建议行全结肠多部位活检，若仅活检乙状结肠或直肠可能漏诊。右半结肠较左半结肠更易发生MC特征病理性改变，活检诊断价值更大。④药物激发试验阳性。⑤止泻剂、美沙拉嗪、糖皮质激素等药物治疗有效。

五、治疗

MC治疗的主要目的是获得临床缓解，提高患者生活质量，因此首先须停用可能致病的药物，其次是对症治疗。

1. 止泻剂、次水杨酸铋、美沙拉嗪： 轻度腹泻患者可用止泻剂。洛哌丁胺、地芬诺酯常用于MC轻度腹泻患者，但均未经随机对照试验证实。Olesen等[14]的研究发现，给予 2~16 mg/d止泻剂是安全有效的，但其对肠道炎症无效，不能维持临床缓解。若止泻剂无效可予次水杨酸铋，2~3片/次，3~4次/d，疗程2~4周，腹泻症状可得到改善。Narla等[15]给7例MC患者服用次水杨酸铋，中位疗程6.8周，其中2例获得完全缓解，1例部分缓解，4例无反应。对次水杨酸铋无效者，可选用美沙拉嗪。Calabrese等[16]对41例LC和23例CC患者进行研究，随机给予美沙拉嗪2.4 g/d或考来烯胺4 g/d联合美沙拉嗪2.4 g/d，治疗6个月后，LC和CC患者的临床缓解率分别为85%和91%，考来烯胺联合美沙拉嗪使CC的缓解率由73%增至100%，LC的缓解率则无显著改变，提示美沙拉嗪联合考来烯胺治疗MC更有效。

2. 激素：MC患者经上述治疗后若症状仍不能控制，可考虑使用糖皮质激素。布地奈德是惟一经随机对照研究证实对MC有效的药物。2002年Baert等[17]首次对28例CC患者进行布地奈德治疗的随机对照试验，其中14例口服布地奈德9 mg/d，14例给予安慰剂，8周后布地奈德组的反应率为57.1%，安慰剂组的反应率为21.4%，布地奈德组结肠镜下肠黏膜固有层炎性细胞浸润显著减少，获得组织学缓解。另有两项随机空白对照试验[18-19]亦证实给予MC患者布地奈德可获得临床缓解。Miehlke等[20]比较了布地奈德组、美沙拉嗪组和空白对照组CC患者治疗8周后的临床缓解率，结果显示分别为80.0%、44.0% 和37.8%，三组不良反应无明显差异，提示布地奈德较美沙拉嗪短期治疗效果更佳，是MC短期治疗安全有效的药物。布地奈德长期治疗亦可达到理想效果，两项随机对照研究[19,21]显示CC患者服用布地奈德持续6个月可达维持缓解，反应率达83%，结肠镜下胶原层厚度减少，获得组织学缓解。但布地奈德停药后复发率高达60%~80%，复发中位时间为2周，多数患者需再次药物治疗[19]。

中长效激素亦可有效治疗MC。Munck等[22]对12例CC患者随机予以泼尼松龙50 mg/d或安慰剂2周，泼尼松龙组有效率为55.6%，安慰剂组为0%，但因样本量少、治疗时间短、未行结肠镜检查，该研究缺乏有力证据证实泼尼松龙的疗效。美国一项队列研究[23]纳入80例MC患者，17例予以泼尼松龙，63例予以布地奈德，结果显示75.6%的患者获得完全缓解，20.3%获得部分缓解，停药后70.4%复发。与泼尼松龙组相比，布地奈德组完全缓解率更高(82.5%对52.9%)，复发率低，不良反应小。

布地奈德治疗MC有效可能由于MC患者右半结肠的病理改变更为严重，且MC病变主要集中于回肠，而布地奈德主要于末端回肠和右半结肠定位起效。布地奈德可通过上调胆汁酸转运基因的表达促进胆汁酸吸收，改善肠道水盐代谢。欧洲MC学会[24]建议采用布地奈德治疗活动性MC，9 mg/d可诱导临床缓解，之后以6 mg/d继续服用，若MC症状缓解，剂量可减少至3 mg/d。患者经6~12个月治疗获得缓解后，可尝试中止布地奈德治疗，如短时间内再次复发，应给予最低有效剂量布地奈德治疗。

当考虑进行激素治疗时，应重新评估患者病情，感染患者慎用激素。长期接受布地奈德治疗的患者应监测激素相关不良反应和骨密度，必要时加强钙剂和维生素D的摄入。

3. 免疫抑制剂：免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或甲氨蝶呤通常不用于治疗MC，但可用于激素依赖性MC患者。免疫抑制剂对大多数激素依赖性MC患者有效，但亦有研究[25]指出有效率低于50%。Riddell等[26]的研究发现，低剂量甲氨蝶呤(5~25 mg/周)对CC治疗有效，可用于激素抵抗患者。Münch等[27]对46例MC患者予以AZA 100 mg/d，持续治疗4个月，13例获得临床缓解；33例患者予以6-MP治疗，6例获得临床缓解，总反应率为41%，提示免疫抑制剂对MC治疗有效。

4. 抗肿瘤坏死因子：抗肿瘤坏死因子可用于治疗难治性MC患者。Esteve等[28]对5例难治性MC患者给予阿达木单抗、英夫利西单抗治疗，结果显示患者肠蠕动减少了60%~90%，其中3例治疗有效(2例阿达木单抗，1例英夫利西单抗)。Münch等[29]对3例难治性MC患者给予阿达木单抗治疗，6周后2例患者临床症状和生活质量明显改善，但组织学未见改变。目前尚缺乏随机对照试验证实抗肿瘤坏死因子可使MC获得临床缓解。

5. 益生菌：Tromm等[30]对14例CC患者予以非致病性大肠杆菌持续治疗4周，64%的患者腹泻缓解，50%的患者大便性状改善，提示益生菌可改善MC患者症状。

6. 手术：对药物治疗无效的难治性MC可选择手术。Järnerot等[31]对8例CC患者行回肠造口术，术后患者均获得临床和组织学缓解。

六、治疗方案

目前对MC的治疗方案尚无统一标准。轻症MC患者可予止泻剂，活动性MC患者可短期服用布地奈德，若停药后复发，可继续予以低剂量布地奈德长期服用。症状较轻且对布地奈德无效者可服用考来烯胺、次水杨酸铋或美沙拉嗪。目前仍无研究证实免疫抑制剂或抗肿瘤坏死因子治疗MC的有效性和安全性。外科手术可作为对药物无效的顽固性MC的治疗手段。

七、结语

MC是引起慢性非血性水样泻的主要原因，具体病因尚未完全阐明。诊断依靠结肠镜结合多点病理活检。治疗的主要目的为缓解症状，布地奈德是治疗MC的有效药物，不良反应小，但停药后复发率较高，因此研究布地奈德最小有效剂量、减少复发尤为重要。难治性MC患者生活质量不佳，免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子有望使患者症状缓解，但缺乏相应的随机对照试验。综上所述，未来应进一步证实药物对MC的治疗疗效，并探讨相关治疗标准，尤其着力于探讨免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子的疗效及其安全性。

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(2014-07-14收稿；2014-08-06修回)

·综述·

Advances in Study on Treatment of Microscopic Colitis

XUXiaomin,HUANGGuangming.DepartmentofDigestiveEndoscopyandMedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011)

Correspondence to: HUANG Guangming, Email: hgming@njmu.edu.cn

AbstractMicroscopic colitis (MC) is a group of clinicopathologic syndrome characterized by chronic non-bloody watery diarrhea, no significant endoscopic abnormalities, but with specific pathologic changes, which includes lymphocytic colitis and collagenous colitis. Recently, several agents have been reported to be effective for the treatment of MC. This article reviewed the advances in study on treatment of MC.

Key wordsColitis, Microscopic;Lymphocytic Colitis;Collagenous Colitis;Therapy;Budesonide

通信作者*本文，Email: hgming@njmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.012