吸烟对溃疡性结肠炎发病和免疫功能的影响

孙　鑫　王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科　福建医科大学消化系病研究室(350005)

吸烟对溃疡性结肠炎发病和免疫功能的影响

孙鑫*王承党#

福建医科大学附属第一医院消化内科福建医科大学消化系病研究室(350005)

摘要溃疡性结肠炎(UC)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其发病与遗传、环境、免疫等因素密切相关。流行病学资料表明UC在戒烟者和从不吸烟者中更为多见，目前吸烟者UC患病率较低且临床症状较轻。研究显示吸烟可能通过调节T细胞和单核巨噬细胞功能以及Th1/Th2免疫平衡，起到改善UC肠道炎症的作用。本文就吸烟对UC发病以及患者免疫功能的影响作一综述。

关键词吸烟；尼古丁；结肠炎，溃疡性；免疫；Th1-Th2平衡；细胞因子类

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性 结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。目前观点认为IBD与遗传、环境、免疫等因素密切相关。流行病学资料表明UC在戒烟者和从不吸烟者中更为多见，目前吸烟者UC患病率较低且临床症状较轻。本文就吸烟对UC发病以及患者免疫功能的影响作一综述。

一、UC患者免疫功能的变化

1. 体液免疫：UC患者血清IgG、IgA水平明显升高，IgM水平无明显变化，部分患者外周血中可检测到免疫复合物。应用免疫荧光法的研究发现UC患者结肠黏膜固有层存在IgG补体3c和免疫复合物，补体3c表达随IgG水平升高而增强，尤以活动期UC为著[1]。免疫复合物可激活补体系统，造成肠黏膜损伤，导致胃肠道慢性病变。UC患者免疫球蛋白水平的变化和免疫复合物的形成系由CD4+Th细胞所介导，CD4+Th细胞释放的淋巴因子可刺激B细胞增殖、成熟，分泌免疫球蛋白，导致免疫复合物形成。应用人类血清蛋白和抗血清白蛋白预制成的复合物可成功复制UC动物模型，证实免疫复合物在UC发病中起一定作用。

2. 细胞免疫：UC患者外周血T细胞、白细胞计数、淋巴细胞转化率、巨噬细胞游走抑制试验的移动指数均降低，提示细胞免疫功能下降。患者结肠黏膜中可检测到大量浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞，这些免疫细胞释放多种细胞因子，在局部炎症和免疫反应中起重要作用。其中白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等是介导UC发病的重要细胞因子，IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)等则具有抗炎作用，两类细胞因子处于动态平衡以维持肠道正常免疫功能，一旦失衡，则易发生UC[2]。

①Th细胞：正常状态下，Th1与Th2细胞处于动态平衡，两者相互作用，调节机体免疫平衡。Th1型细胞因子主要有IL-12、干扰素-γ(IFN-γ)、TNF-α，介导细胞免疫应答；而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，介导体液免疫应答，并参与黏膜防御反应。Th1/Th2细胞及其分泌的细胞因子形成互为因果的细胞-细胞因子网络结构，Th1/Th2平衡紊乱可致促炎与抗炎细胞因子失衡，后者的失衡又影响Th1/Th2细胞功能，进而引发IBD。有研究指出Th1细胞在CD中占优势，Th2细胞则与UC关系密切；但亦有研究认为UC发病是Th2与Th1细胞共同作用的结果，UC早期Th1型免疫应答增强，晚期则以Th2型免疫应答占优势[3]。

②细胞因子：促炎细胞因子主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等，抗炎细胞因子主要包括IL-4、IL-10、TGF-β等。UC患者血清、结肠黏膜促炎细胞因子水平常明显升高。有研究发现结肠黏膜IL-1、IL-8 mRNA表达与UC炎症程度呈正相关，可作为临床疾病严重程度和疗效判断指标[4-5]。IL-6的生物学效应类似于IL-1β，在慢性肠道炎症的发病中起重要作用。UC患者血清、结肠黏膜IL-6水平均高于正常对照；活动期UC患者结肠黏膜IL-6水平高于缓解期，但与病变部位、病变范围无关[6]。TNF-α在UC发病中起重要作用，其检测可能对了解UC疾病严重程度和活动度具有重要意义[7]。针对TNF-α的单克隆抗体如英夫利西单抗对UC具有一定诱导缓解和维持缓解作用。

IL-4对淋巴细胞和巨噬细胞具有免疫调节作用，可抑制单核巨噬细胞产生IL-1β、TNF-α和氧自由基，作用具有量-效关系[8]。UC患者 IL-4分泌细胞数量减少、IL-4 mRNA表达和蛋白分泌均明显下调，因此IL-4可作为监测UC疾病严重程度的指标之一。IL-10是典型的抗炎和抑制性细胞因子，IL-10基因敲除小鼠可产生结肠炎症状。活动期UC患者血清IL-10水平明显降低，尤以病变范围大、病情严重者为著，缓解期时虽有所上升，但仍低于正常对照；IL-10表达亦与疾病活动度有关，随病变加重呈下降趋势，血清IL-10水平与UC疾病活动指数和CRP均呈负相关，因此可作为评估UC疾病状态的参考指标[9]。TGF-β是一种多功能细胞因子，能调节多种免疫和非免疫细胞的生长、分化，对结肠黏膜炎症具有明显抑制作用，是UC发病的主要抗炎因子[5]。

二、吸烟与UC的关系

大量研究表明吸烟对UC具有保护作用，但可增加CD发生风险，而戒烟则可使UC恶化，并改善CD病情；UC主要发生于不吸烟和戒烟人群中。Mahid等[10]的研究显示，与终生不吸烟者相比，目前吸烟者的UC发生风险降低(OR=0.58, 95% CI: 0.45~0.75)，已戒烟者的UC发生风险增加(OR=1.79, 95% CI: 1.37~2.34)；儿童期主动吸烟可增加UC发生风险(10岁前吸烟，OR=7.02；10~15岁吸烟，OR=3.46)，出生前母亲被动吸烟者UC发生风险有增加趋势(OR=1.53, 95% CI: 0.93~2.49)。UC发病后，吸烟可改善病程，减少患者对结肠切除术的需求。一项纳入1 489例UC患者的分析显示，目前吸烟者行结肠切除术的概率低于不吸烟者(OR=0.57, 95% CI: 0.38~0.85)[11]。

吸烟对UC的影响与性别和诊断时年龄有关。保护作用主要是针对青壮年(18~54岁)，对儿童和老年人(>55岁)则无明显保护作用；目前吸烟可推迟男性的UC诊断年龄(吸烟者对不吸烟者：40.1岁对36.3岁，P=0.039)，目前吸烟女性诊断UC的平均年龄则较不吸烟者提前[12]。一项关于吸烟与女性IBD发生风险的前瞻性研究[13]发现，与从不吸烟者相比，目前吸烟的女性发生UC的HR为0.86(95% CI: 0.61~1.20)，既往吸烟HR为1.56(95% CI: 1.26~1.93)，戒烟后2~5年HR高达3.06(95% CI: 2.00~4.67)，且风险增加可持续20年以上。

主动吸烟对激素依赖IBD患者对硫唑嘌呤的应答无明显影响，但可能降低患者对药物的耐受性[14]。已戒烟的难治性UC患者复吸小剂量烟草(平均8.6支/d)，可在停用激素后维持临床缓解[15]。与安慰剂相比，经皮尼古丁贴剂治疗4~6周可有效促进UC临床缓解(OR=2.56, 95% CI: 1.02~6.45)，但尼古丁并不比常规药物更具优势且不良反应较明显[16]。

关于吸烟与UC的关系，亦有研究持不同观点。我国一项针对UC危险因素开展的大样本多中心病例对照研究[17]未发现吸烟与UC发病间存在相关性；研究亦未发现吸烟与UC在犹太人中存在内在联系。

三、吸烟对UC免疫功能的影响

T细胞和单核巨噬细胞激活在IBD发病中起重要作用。吸烟的CD患者外周血单核细胞功能受损，分泌趋化因子和细胞因子的能力降低，吸烟的UC患者单核细胞功能则不受影响[18]。研究[19]发现人类肠黏膜固有层T细胞存在尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)，慢性尼古丁刺激可通过nAChR调节免疫平衡而使Th1型免疫应答占优势，从而改善Th2型肠炎，这可能是尼古丁对UC发挥保护作用的分子机制之一。以恶唑酮和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导小鼠结肠炎模型(两种模型分别以IL-4和IL-12升高为主，即Th2型和Th1/Th17型结肠炎模型)，发现尼古丁治疗可减轻恶唑酮诱导的结肠炎，伴结肠调节性T细胞比率增高和Th17细胞减少，IL-10表达上调，IL-17产生受抑；对于TNBS诱导的结肠炎，尼古丁则可使炎症加剧。进一步探讨尼古丁对两种结肠炎模型呈现不同作用的机制，发现与恶唑酮和TNBS诱导的细胞因子环境分别能上调和下调结肠CD4+T细胞的抗炎性α7nAChR表达有关[20]。将小鼠暴露于香烟烟雾(模拟人类吸烟习惯)2周，再以葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎模型，结果显示模型小鼠结肠炎症明显改善，伴结肠Th1/Th17型促炎细胞因子TNF、IFN-γ、IL-17等表达降低，抗炎细胞因子IL-10等表达增高，恒定自然杀伤T细胞(iNKT细胞)募集在此保护效应中起关键作用[21]。研究[22]发现仅口服小剂量(12.5~25 mg/mL)尼古丁可减轻DSS结肠炎小鼠模型的疾病严重程度和结肠组织学损害，降低结肠TNF-α水平，皮下注射和微泵注入的给药方式以及口服大剂量尼古丁均无此作用，表明吸烟对UC肠黏膜免疫功能的影响与其剂量和作用途径有关。此外，尼古丁对UC的保护作用还与其调节细胞因子表达失调，进而影响细胞周期和细胞凋亡有关[23]。

烟草的另一重要成分一氧化碳(CO)可促进肠梗阻性结肠炎小鼠IL-10表达，表达量为未予CO治疗小鼠的3倍[24]，提示除尼古丁之外，CO亦参与了烟草对UC的保护效应。

四、结语与展望

UC的发病与CD4+Th细胞介导的免疫球蛋白水平变化和免疫复合物形成激活补体系统、造成肠黏膜损伤，以及Th1/Th2平衡紊乱引起的促炎与抗炎细胞因子失衡有关。吸烟可能通过调节T细胞和单核巨噬细胞功能以及Th1/Th2免疫平衡，起到改善UC肠道炎症的作用，T细胞上的α7nAChR表达上调和iNKT募集参与了此调节过程。烟草成分用于UC治疗的主要问题在于其长期使用的致癌风险，有待进一步研究加以解决。

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(2014-07-12收稿；2014-08-07修回)

Effects of Smoking on Occurrence and Immune Function of Ulcerative Colitis

SUNXin,WANGChengdang.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity;InstituteofDigestiveDiseases,FujianMedicalUniversity,Fuzhou(350005)

Correspondence to: WANG Chengdang, Email: wangcdhl@sina.com

AbstractUlcerative colitis (UC) is a chronic non-specific inflammatory bowel disease of uncertain etiology; genetic, environmental factors and immune disorders are thought to be involved in the pathogenesis of UC. Epidemiological studies revealed that UC was frequently diagnosed in ex-smokers and non-smokers, whereas the prevalence and clinical symptoms of UC were reduced in current smokers. It has been demonstrated that smoking may exert anti-inflammatory effect in UC by modulating T cells and mononuclear macrophages and balancing Th1/Th2 immune responses. In this review article, the effects of smoking on occurrence and immune function of UC were summarized.

Key wordsSmoking;Nicotine;Colitis, Ulcerative;Immunity;Th1-Th2 Balance;Cytokines

通信作者#本文，Email: wangcdhl@sina.com

DOI:*Email: 623634897@qq.com