胸膜固定术治疗恶性胸腔积液的机制和应用现状

胸膜固定术治疗恶性胸腔积液的机制和应用现状

周平王亚倩郭占领陈晓伟李冰王珏

作者单位： 053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院胸外科(周平、郭占领、陈晓伟、李冰、王珏)，综合内科(王亚倩)

【关键词】恶性胸腔积液；纤溶酶原激活剂抑制物-1；T淋巴细胞亚群；肿瘤标志物；治疗机制

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.044

【中图分类号】R 561.3

收稿日期：(2015-05-26)

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)，是指由恶性肿瘤转移至胸膜或胸膜原发恶性肿瘤所产生的胸腔积液，并且胸水脱落细胞学检查需要找到癌细胞[1]。恶性胸腔积液的治疗方法较多，主要包括胸穿抽液、胸膜固定术、传统手术及胸腔镜胸膜剥脱术、全身放化疗、免疫生物治疗、热疗、中药治疗等。其中胸膜固定术是用物理、化学、生物等硬化剂用人工方法导入胸腔，刺激胸膜产生无菌性炎症，使脏层和壁层胸膜粘连，胸膜腔闭锁的方法。目前胸膜固定术是公认的治疗MPE的主要手段。本文就其应用现状及机制综述如下。

1胸膜固定术的方法选择

1.1胸腔穿刺或置管注药法此法在局部治疗MPE中最为常用，传统方法是反复胸腔穿刺或胸腔闭式引流，待积液引流干净后，注入硬化剂进行进一步治疗。但胸腔穿刺有时需要分次操作，并发感染、气胸机会增多，且胸膜不易均匀粘连，容易形成包裹性积液[2]。近年开展的胸腔穿刺留置细管(中心静脉导管)引流，灌注药物，受到广泛青睐，有如下优点：(1)导管细，创伤小，安全且易于操作，组织相容性良好，一次置管可长期留置，无液体外渗[2]；(2)导丝前端弯曲形设计可使导管沿此方向到达胸腔底部，更彻底的引流胸水，让壁层脏层胸膜接触更充分，有利于胸膜粘连；(3)引流胸水的速度可以方便控制，可多次行胸腔注药，患者不受体位因素影响休息活动。但缺点是管腔细，容易有纤维条索沉积堵塞，可用生理盐水冲管，在不增加出血的前提下可应用肝素、尿激酶[3]。

1.2胸腔镜下胸膜固定术胸腔镜微创手术(VATS)已日趋成熟，也越来越多多应用在MPE的治疗上，尤其是借助VATS行胸膜固定术获得较好疗效。VATS行胸膜固定术对患者损伤小，并发症少，恢复快，还有以下优势：(1)对无法取得明确病理诊断的患者，可在术中取得病理并直接观察胸内病变情况；通过切除或灼烧肺和胸膜癌结节，甚至胸膜或肺叶切除，能够较大限度的减轻瘤负荷[4]；(2)硬化剂喷洒均匀，术后包裹性积液形成几率小；(3)胸膜闭锁成功率高，持续时间长，Viallat等[5]曾报道360例MPE患者使用胸腔镜下滑石粉喷洒法胸膜固定的成功率达92%。

2胸腔内注射药物应用现状

目前临床应用的胸腔内注射药物种类繁多，但各种药物的安全性和有效性尚缺乏大规模前瞻性临床研究。主要有以下三类：(1)非抗癌性理化刺激剂(滑石粉、硝酸银、高渗葡萄糖、OB胶等)；(2)抗肿瘤药(博莱霉素、顺铂、氟尿嘧啶、恩度等)；(3)生物免疫细胞因子调节剂(短小棒状杆菌、凝血酶、A群链球菌提取物、IL-2、TNF-α等)。现简要介绍几种常用药物应用现状。

2.1滑石粉是在临床应用中最广泛最具代表性，被美国食品药品管理局批准作为胸膜硬化剂。临床使用的医用滑石粉不含石棉成分，滑石粉消毒灭菌，剂量:成人一般为3～5 g。Cardillo等[6]通过对602例由胸腔镜喷撒滑石粉治疗恶性胸腔积液的患者，胸膜固定成功率可达92.7%。常见不良反应是发热、胸痛，但极少能诱发严重的并发症如肺炎、肺水肿、ARDS、急性呼衰,甚至导致死亡。Ferrer等[7]研究发现引起这些严重并发症的原因是滑石粉的胸膜外播散，而这又跟各地滑石粉的材质差别有关，尤其是滑石粉颗粒直径大小，普通颗粒滑石粉(SEM0.20)较大颗粒滑石粉(SEM0.25)全身器官沉积比例更高，胸膜炎症更明显。

2.2恩度(重组人血管内皮抑素)是一种新型的抗肿瘤血管生成靶向药物，其可以阻断肿瘤细胞的营养来源，抑制肿瘤新生血管形成，“饿死”肿瘤细胞,从而阻止肿瘤的生长及转移。其机制可能与其抑制VEGF 和MMP-2的达有关。恩度45～60 mg/次，每周1次，连用2周,结果显示，有效率率90%。

2.3博莱霉素属于细胞周期非特异性药物,对G2期细胞杀伤力最强，亦被认为一种温和的硬化剂，其具有直接杀伤肿瘤细胞和引发胸膜无菌性炎症的双重作用，因此被广泛用于MPE的治疗。一次腔内注射博莱霉素60 mg治疗MPE的有效率为62%～91%[8]，还有无骨髓及免疫抑制、持续缓解期长、耐受性好等优势。

2.4A群链球菌提取物此类代表药物为沙培林，它集生物调节免疫增强、抑制肿瘤细胞和胸膜粘连的三重功效于一体，有相对较高的安全性。沙培林5 g溶于0.9%氯化钠溶液 20～40 ml胸腔注入，青霉素过敏者禁用。国内研究沙培林联合博莱霉素治疗MPE，有效率可达86.7%[9]。

2.5重组人白细胞介素-2(IL-2)白介素-2是一种细胞因子，它能显著的增强T细胞、B细胞和NK细胞等的免疫功能，还可协同新型的杀伤细胞LAK细胞。生物免疫调节剂的抗肿瘤作用较弱，如与细胞毒性药物联合应用有协同作用。常用剂量为每次6×105U，0.9%氯化钠溶液20 ml稀释后注入胸腔，每周1～2次，连续2～4周[10]。

3胸膜固定术治疗恶性胸腔积液的机制

因为新型硬化剂的不断发明而使临床治疗方法变得多种多样，但在胸膜疾病基础研究方面的却远远落后，最初仅局限的认为硬化剂在胸腔产生胸膜炎导致胸膜粘连是其治疗机制，但随着对胸膜间皮细胞、纤溶系统、细胞因子等深入的研究，获得了一些进展，总结如下。

3.1胸膜腔炎性反应炎性反应在胸膜粘连中起着至关重要的作用，无论是物理性的胸膜摩擦还是化学药物都会刺激胸膜引起胸膜内皮损伤，无菌性炎性反应最后纤维化，有研究指出虽然硬化剂应用在局部，但炎性反应不仅局限于胸腔内，有时可合并系统性全身炎性反应[11]。谢灿茂等[12]通过向兔子胸腔内注射滑石粉证实胸膜固定术与炎性反应有关。Huggins等[13]认为使用糖皮质激素因其抗炎作用降低硬化剂的粘连，间接证明胸膜粘连与炎性反应有关。

胸膜腔是一个真实存在的腔隙，其表面排列一单层间皮细胞，通过基底膜与其下面的成纤维细胞、结缔组织、毛细血管、淋巴管相连。最近有大量的研究证明人胸膜间皮细胞(HPMC)在硬化剂注入胸腔后可促进多种物质的产生，这些物质在胸膜炎症的启动、发展、消散方面起着重要的作用，包括：(1)粘附分子 ：如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，这些粘附分子使中性粒细胞、淋巴细胞从血管内游出，向炎症部位趋化[14]；(2)粒细胞-单核细胞集落刺激因子：它们一方面可抑制炎症细胞凋亡,另一方面抑制中性粒、单核、淋巴细胞等的凋亡,使胸膜炎症得以持续存在；(3)IL-8 介导中性粒细胞进入胸腔，在间皮细胞的基底到顶部形成化学梯度，有利于中性粒细胞和单核细胞在胸膜的游走[15]。

3.2相关细胞因子在胸腔的炎症反应中，HPMC可以分泌多种细胞因子促进损伤愈合，这些细胞因子对于胸膜粘连的形成过程非常重要，而且还存在一些不属于胸膜炎性反应的作用。

3.2.1TGF-β：是一个强有力的促胸膜纤维化的细胞因子，当胸膜受到来自硬化剂的炎性损伤时，TGF-β激活剂即出现在胸水中或被表达在间皮细胞上，TGF-β的含量因此增多，它可以抑制粘多糖、蛋白聚糖、胶原蛋白等降解，最后细胞外基质在胸膜腔内沉积,从而导致壁、脏层胸膜相互粘连[16]。一项在家兔胸腔内注入TGF-β的实验，证实胸膜粘连的程度与剂量成正比，且没有严重的副反应[17]，与滑石粉作对照，发现TGF-β和滑石粉都能有效使家兔胸膜粘连，但TGF-β诱发的粘连时间比滑石粉早,且TGF-β所致的炎症反应较轻，胸腔内注入TGF-β测定胸水中的IL-8含量远比滑石粉组少，糖皮质激素可以降低滑石粉的胸膜粘连效果，但对TGF-β没有影响，说明TGF-β可以有效的使胸膜粘连，却不产生或产生轻微的炎性反应[18]。

3.2.2VEGF：血管内皮生长因子(VEGF)生物功能有两个，促进血管生成和增加血管通透性，使血浆蛋白外渗。胸膜的各细胞，包括间皮细胞、肿瘤细胞、炎性细胞都能产生VEGF。实验证明，家兔全身注射抗VEGF抗体则减少胸腔内注入硬化剂所引起的血管形成、胸膜粘连的发生[19]，提示VEGF是促进胸膜粘连的重要因素之一。

3.2.3血小板衍生因子(PDGF)：是一组由2条多肽链组成的有3个亚型的细胞因子，对成纤维细胞有强大的促有丝分裂作用。有研究用石棉诱导小鼠的胸膜粘连实验证明了PDGF可极大的促进胸腔内成纤维细胞增生，若用PDGF抗体中和，使PDGF失活，可抑制成纤维细胞的增殖[20]。

3.3胸腔内纤溶及凝血系统失衡正常的胸膜腔内纤溶和凝集系统处于动态平衡，硬化剂诱导胸膜固定术中纤溶功能降低，促凝血活性升高，打破了这个系统的平衡。

人胸膜间皮细胞(HPMC)在调控胸腔积液纤溶、凝血两个系统平衡起关键因素，分述如下：(1)纤溶系统受到抑制：HPMC可分泌组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)以及纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)和纤溶酶原。在胸水中u-PA以游离形式或与PAI-1结合形式存在[21]。u-PA与其受体uPAR具有高度高亲和力，它们结合后很快激活纤溶通路，使纤溶酶原转化成具有活性的纤溶酶并分泌到间皮细胞的表面，降解含有纤维蛋白的基质成分。纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)在硬化剂注入胸腔后水平升高，纤溶通路收到抑制，纤溶酶生成障碍，纤溶水平下降。出现大量纤维蛋白沉积，促使胸膜粘连和纤维化发展。(2)凝血系统激活：胸膜粘连的第一步是胸膜凝血系统的激活，纤维素网格形成和成纤维细胞的沉积，凝血活性的升高是因为胸腔积液中许多凝血因子增加，比如组织因子(TF)，组织因子大量表达，与凝血因子ⅤⅡ相互作用形成组织因子一因子ⅤⅡ复合物，凝血系统激活，纤维蛋白原形成纤维蛋白。间皮细胞还能产生组织因子通路抑制剂(TFPI)来调节凝集反应[22]。在胸膜固定术介导的胸膜炎症损伤中，TF的活性超出了TFPI 及其他内源性抑制剂的活性，所以凝血反应应占据优势，有利于产生纤维蛋白基质[23]。

4影响MPE胸膜固定术效果的因素分析

4.1胸膜腔压力国外内外学者认为胸膜固定成功与否关键之一在于胸腔积液引出后脏、壁层胸膜之间相互贴近。Light等[24]指出MPE患者胸水引出后，脏层壁层胸膜间容积缩小，才能为胸腔内注药后诱导的炎性反应所致的胸膜粘连提供条件，但是肺癌患者支气管被肿瘤阻塞或淋巴结转移，脏层胸膜增厚或肺的弹性回缩力增加，导致胸水引出后肺不能完全复张，胸膜腔内压力下降，胸膜弹回率变大，脏壁层胸膜间距变大，接触机会变少，胸膜固定术成功率下降。高淑连等[25]观察了72例恶性胸腔积液患者进行胸膜固定术的效果，其中成功患者(54例)的胸膜弹回率小于失败患者(18例)，即胸膜弹回率越低胸膜固定术成功率越高。与Lan等[26]报道相似，因此得出结论胸膜腔内压力是预测胸膜固定术成功的较准确指标。

4.2胸水葡萄糖含量及pH值有报道称恶性胸水的葡萄糖及pH值往往较良性胸水低，这说明由于肿瘤侵犯，加之胸水形成时间较长，胸水中纤维蛋白含量高，由于癌组织和纤维蛋白的干扰使得注入胸腔的药物不能充分和脏层壁层胸膜接触并刺激其产生炎症反应，从而影响胸膜固定效果[27]，因此解释了一些硬化剂在治疗恶性胸腔积液和气胸成功率上存在差别。临床医师在参考胸水pH值评价是否进行胸膜固定时应考虑其特异性。

4.3患者的一般情况及肿瘤负荷患者的性别、年龄、体重、KPS评分都可能影响胸膜固定术的成败。Steger等[28]研究了611例通过滑石粉进行胸膜固定患者得出结论：肺复张后的女性患者，如果KPS超过60分、体重指数(BMI)>25 kg/m2越早进行胸膜固定，胸膜固定成功率大。另外患者的肿瘤大小、位置、侵犯胸膜的广泛程度、病程长短等因素亦可影响胸膜固定效果，但目前缺乏相关方面的报道。

4.4糖皮质激素应用胸膜固定术的效果有可能因为使用糖皮质激素而下降，有些医师会因为使用化学性硬化剂后患者出现发热、寒战等不良反应或同时进行全身化疗而去应用激素，但由于激素在抗炎、抗过敏的同时，也减少了炎性因子的释放，从而减少胸腔积液中纤维蛋白成分的沉积，降低硬化剂的粘连作用[29]。

4.5体位是否转动问题对于胸腔注药后是否需要转动体位目前存在争议，主张转动体位的学者认为药物通过转动可均匀布满于胸膜表面，这样也可防止局部包裹性积液形成，但有研究用放射性物质标记的硬化剂注入患者胸腔，发现不需转动体位，位于胸腔下垂部的胸水是可以自由流动的，注入的液体能迅速的自动弥散于整个胸膜表面[30]。

胸膜固定术的成功与否是极其复杂的综合因素共同作用的结果，因此在临床中需全面思考，除了上述一些因素之外，还可能与肿瘤原发部位、病理类型、胸水的性状颜色、硬化剂的种类、给药方式、患者对硬化剂的敏感性差异、多方法多种药物联合治疗患者治疗的积极性和依从性等多种因素有关，但目前缺乏系统性的研究报道，这也值得我们今后进一步探索。

5其他注意事项

5.1胸腔注药后夹闭及拔除胸管时间2010版的英国胸科协会胸膜疾病指南推荐胸腔内注射硬化剂后应夹闭引流管1 h，当每日胸水引流量<150 ml时拔除引流管。有研究比较滑石粉注入胸腔后闭管24 h和72 h，得出结论表明2组的胸膜固定术的成功率差异无统计学意义[31]。

5.2胸膜固定术失败后的处理MPE患者如果胸膜固定治疗72 h后，胸水引流量仍大于250 ml/d，可以再次行胸膜固定治疗，同时可以考虑更换其他的胸膜硬化剂，条件允许可结合全身化疗甚至还可选择外科胸膜剥脱术。

5.3胸腔置管处肿瘤局部转移对于非胸膜间皮瘤所致MPE液患者发生沿胸腔引流管的种植转移极为罕见，但胸膜间皮瘤所致MPE患者有约40%发生种植转移。有报道3例沿管道发生转移患者留置引流管时间在3周～9个月，胸腔引流管的时间应尽可能缩短[31]，有学者采用置管区域预防性放疗，但现有证据仍不足以推荐在留置胸腔引流管的MPE患者常规应用放射治疗[31]。

综上所述，胸膜固定术治疗恶性型腔积液从原来的胸腔引流局部注药这一单一模式模式已经发展为现在的多学科多模式的综合治疗，新方法新药物层出穷，有效率不断升高，毒副作用不断减少，生存质量不断提高，但同时应该看到目前大多数临床研究限于小样本的随机对照研究和回顾性分析，国内外缺乏大规模前瞻性的实验，尚无统一的恶性胸腔积液治疗规范，对胸膜固定形成机制认识有待进一步研究。我们相信在不久将来，随着对MPE的深入研究，会出现一种高效、低毒、可行的治疗方法去攻克恶性胸腔积液。

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