2－吡啶甲酸铬的工艺改进

张向彬，高金亮，郭永斌，鲁会杰，郑兰星，葛雅坤

（河北富格药业有限公司，河北石家庄 050700）

2－吡啶甲酸铬是2－吡啶甲酸与三价铬络合得到的有机铬化合物，可以被人体很好吸收，是一种用于Ⅱ型糖尿病治疗的药物。2－吡啶甲酸铬可维持胰岛素的正常形态，使其顺利通过毛细血管壁并与胰岛素受体相结合，全面提高胰岛素的敏感性，有效控制血糖和血脂的水平［1－3］。

文献报道的合成2－吡啶甲酸铬的工艺主要有3种。第1种是以2－甲基吡啶为原料，经高锰酸钾或重铬酸钾氧化得到2－吡啶甲酸，再加入三价铬络合得到2－吡啶甲酸铬［4－9］。第2种是以2－乙烯基吡啶为原料，经高锰酸钾氧化得到2－吡啶甲酸，加入三价铬络合得到2－吡啶甲酸铬［10］。这2种工艺都会产生大量的氧化副产物，需过滤除去副产物后再进行后续反应，操作繁琐，也不利于环保。第3种工艺是以2－氰基吡啶为起始原料，水为溶剂，加入氢氧化钠进行水解，水解完毕调节pH值为3.5～5.5，加氯化铬络合得到产物［11－15］。此工艺中由于2－氰基吡啶不溶于水，故水解反应在非均相中进行，需要的反应时间长，为6～10h；在水相中络合得到的2－吡啶甲酸铬晶体颗粒细小、结块、流动性差，用于制剂时难以混合均匀，且单杂（0.28%）和总杂（0.43%）较高。针对以上问题，实验对合成工艺进行了改进，得到的2－吡啶甲酸铬晶体颗粒均匀、流动性好，纯度在99.8%以上，单杂0.04%，总杂0.12%，与原工艺制得的2－吡啶甲酸铬相比质量指标有了明显的提高，优于市售品，达到了原料药的质量标准［16］。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

实验中用到的原料及其质量标准和生产厂家如表1所示，主要实验仪器如表2所示。

表1 实验原料Tab.1 Materials of the experiment

表2 实验仪器Tab.2 Instruments of the experiment

1.2 反应式

2－吡啶甲基铬的反应式见式（1）。

1.3 实验步骤

向洁净的四口瓶中加入120mL乙醇、2－氰基吡啶15.6g，搅拌5～10min，然后加入称量好的氢氧化钠水溶液（将9.6g的氢氧化钠溶于30mL水中），升温至78℃，计时反应（90±5）min，HPLC检测2－氰基吡啶转化率≥99.0%时，视为反应完全，进行后续反应。向反应瓶中滴加稀盐酸，调节pH值至8.0～9.0。控温（60±2）℃，加入氯化铬溶液，滴加完毕，继续反应12h。降温至（35±5）℃，抽滤，用200mL纯化水洗涤，干燥后得到2－吡啶甲酸铬16.7g，收率为79.9%。

2 合成工艺的改进

2.1 反应溶剂的改进

根据2－氰基吡啶的溶解特性，将2－氰基吡啶溶解在乙醇中，然后加入氢氧化钠的水溶液，使水解反应在均相中进行，提高了反应速率。此外，络合反应在乙醇和水的混合溶剂中进行，对改善2－吡啶甲酸铬晶体大小、外观、流动性等方面也有很大作用。在其他条件相同的情况下，实验比较了2种溶剂对水解时间、2－吡啶甲酸铬外观、流动性、纯度、杂质和收率等方面的影响，结果如表3所示。

由表3可知，使用乙醇溶解2－氰基吡啶，再加入氢氧化钠水溶液进行水解，在均相中反应，可使水解时间由文献中报道的10h缩短为1.5h，得到的产品晶体大、颗粒均匀、颜色深、流动性好，制剂过程中易于混合均匀，且收率和纯度明显提高，杂质降低。

2.2 中和pH值的改进

文献［11］报道了水解反应完毕，冷却至30～50℃，加体积分数为30%的盐酸调节pH值为3.5～5.5，然后加Cr3＋络合。2－吡啶甲酸酸性较弱，在pH值为3.5～5.5时，主要以2－吡啶甲酸的形式存在，少量电离出2－吡啶甲酸阴离子，络合反应速率变慢、时间长。根据实验，在与上述描述相同的溶剂体系中，2－吡啶甲酸和氢氧化钠物质的量比为1∶1进行反应，最终pH值为8.9左右。因此，确定水解后中和至pH值为8.9±0.1，此时2－吡啶甲酸主要以阴离子的形式存在。

表3 不同溶剂对水解反应和2－吡啶甲酸铬的影响Tab.3 Effect of different solvents on the hydrolysis reaction and chromium 2－picolinate

在不同pH值下络合，对2－吡啶甲酸铬的纯度和杂质有一定的影响。在其他反应条件完全相同的情况下，实验对不同pH值络合得到的2－吡啶甲酸铬在纯度和杂质方面进行了比较，结果见表4。

表4 不同pH值络合得到的2－吡啶甲酸铬在纯度和杂质方面的比较Tab.4 Comparison of chromium 2－picolinates prepared under different complexation pH in purity and impurity

通过表4的比较可知，pH值在8.9下络合得到的2－吡啶甲酸铬在纯度和杂质方面均优于文献［11］报道的pH值下得到的产物。

2.3 络合反应温度的优化

文献［11］报道络合反应的温度为30～50℃。通过实验对反应温度进行了优化，确定了最佳的络合反应温度。表5是在其他反应条件相同、络合温度不同的条件下，制得的2－吡啶甲酸铬的晶体大小、外观、流动性等的比较情况。

表5 络合温度的实验结果Tab.5 Experimental result of complexation temperature

从表5可知，反应温度高时得到的2－吡啶甲酸铬晶体大，流动性好，休止角小。络合温度为（50± 2）℃和（60±2）℃时得到的产物晶体大小、外观和流动性基本一致。因此，确定温度为（50±2）℃。

3 结 论

1）反应以乙醇溶解2－氰基吡啶为原料，加入氢氧化钠水溶液进行水解，使水解在均相中进行，反应时间由文献报道的10h缩短为1.5h；得到的2－吡啶甲酸铬晶体休止角为31°，解决了晶体发黏、流动性差等问题，在制剂过程中易于混合均匀；2－吡啶甲酸铬的纯度达99.8%以上、单杂0.04%。

2）络合反应前将pH值调节至8.9，加快了反应速率，提高了2－吡啶甲酸铬的纯度。

3）确定了络合反应的较佳温度为（50±2）℃，有利于改善2－吡啶甲酸铬的晶体大小和流动性。

［1］ 王毅群，姚明辉.三价铬治疗糖尿病的作用及其机制［J］.中国临床药学杂志，2007，16（2）:130－132.

WANG Yiqun，YAO Minghui.The effect and mechanism of Cr3＋on diabetes［J］.Chinese Journal of Clinical Pharmacy，2007，16（2）:130－132.

［2］ 徐海军，黄瑞林，印遇龙.铬与胰岛素敏感性［J］.中国生物化学与分子生物学报，2009，25（7）:608－614.

XU Haijun，HUANG Ruilin，YIN Yulong.Chromium and insulin sensitivity［J］.Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology，2009，25（7）:608－614.

［3］ 吴杨，胡志和.铬及铬络合物与糖尿病的关系研究进展［J］.食品科学，2008，29（12）:774－779.

WU Yang，HU Zhihe.Advance of study on relationship between chromium or its complexes and diabetes mellitus［J］.The Science of Food，2008，29（12）:774－779.

［4］ 田艳青，李德宝，李文怀.一种2－吡啶甲酸铬的合成方法［P］.中国专利:1772737A，2006－05－17.

TIAN Yanqing，LI Debao，LI Wenhuai.A Method for Synthsis Chromium 2－picolinate［P］.CN:1772737A，2006－05－17.

［5］ 胡文静，章德宏，温杰，等.一种2－吡啶甲酸铬的合成方法［P］.中国专利:102875458A，2013－01－06.

HU Wenjing，ZHANG Dehong，WEN Jie，et al.A Method for Synthsis Chromium 2－picolinate［P］.CN:102875458A，2013－01－06.

［6］ 初文毅，孙志忠，田咏梅.连续法合成2－吡啶甲酸铬的工艺研究［J］.化学工程师，2004（1）:1－3.

CHU Wenyi，SUN Zhizhong，TIAN Yongmei.Study on the technologic process of synthesis of chromium 2－picolinate［J］.Chemical Engineer，2004（1）:1－3.

［7］ 李克昌，曹学静，张恒彬，等.重铬酸钾氧化法合成2－吡啶甲酸的研究［J］.分子科学学报，2007，23（2）:82－86.

LI Kechang，CAO Xuejing，ZHANG Hengbin，et al.Synthesis of 2－pyridinecarboxylic acid by oxidation of potassium dichromate［J］.Journal of Molecular Science，2007，23（2）:82－86.

［8］ 田艳青，李文怀.铬酐氧化连续生产吡啶甲酸铬新工艺［J］.化学工程师，2005（9）:53－54.

TIAN Yanqing，LI Wenhuai.A new process of synthesis of chromium 2－picolinate by chromic anhydride oxidation［J］.Chemical Engineer，2005（9）:53－54.

［9］ 王海棠，王咏心，潘志权.一种合成2－吡啶甲酸的新方法［J］.湖北化工，2001（2）:26－27.

WANG Haitang，WANG Yongxin，PAN Zhiquan.Improvement on the technologic process of synthesis of 2－pyridinecarboxylic acid［J］.Hubei Chemical Industry，2001（2）:26－27.

［10］张敏红.2－吡啶甲酸铬合成工艺［P］.中国专利:1408708A，2003－04－09.

ZHANG Minhong.The Synthesis Process of Chromium 2－picolinate［P］.CN:1408708A，2003－04－09.

［11］丁彩峰，朱小刚，刘芳，等.2－吡啶甲酸铬的合成方法［P］.中国专利:101602716A，2009－12－16.

DING Caifeng，ZHU Xiaogang，LIU Fang，et al.The Synthesis Method of Chromium 2－picolinate［P］.CN:101602716A，2009－12－16.

［12］张欣，刘霞，冯国良，等.四组分一锅法合成三苯胺－吡啶衍生物［J］.河北工业科技，2011，28（3）:142－145.

ZHANG Xin，LIU Xia，FENG Guoliang，et al.Four－component one－pot synthesis of triphenylamine－pyridine derivatives［J］.Hebei Journal of Industrial Science and Technology，2011，28（3）:142－145.

［13］MYOUNG H L，CHANG W.Method for Producing Chromium Picolinate Complex［P］.US:5677461，1997－10－14.

［14］李新华，赵亚娟.吡啶甲酸铬的合成工艺［P］.中国专利:101318929A，2008－12－10.

LI Xinhua，ZHAO Yajuan.The Synthesis Process of Chromium Picolinate［P］.CN:101318929A，2008－12－10.

［15］吴强三，晨光，王帅，等.一步法制备2－吡啶甲酸铬的工艺［P］.中国专利:10339401A，2013－09－25.

WU Qiangsan，CHEN Guang，WANG Shuai，et al.A Onestep Process for Preparation of Chromium 2－picolinate［P］.CN:10339401A，2013－09－25.

［16］［H］GPH3－1，化学药物杂质研究技术指导原则［S］.2005.

［H］GPH3－1，Guidelines for Research on Chemical Drug Impurities［S］.2005.