创伤性颅脑损伤的亚低温治疗策略

王子岩 万有栋 保建基 刘献志

(郑州大学第一附属医院 神经外科 河南 郑州 450002)

在我国，创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)占全身各部位创伤的20%～25%，每年由其导致的死亡病例数超过10 万，致残超过100 万，已经成为青壮年死亡的首要病因［1］。目前，针对TBI 的治疗措施有神经保护药物、神经干细胞修复等，但均不能有效解决颅内压增高、继发性神经损害等问题。近年来，许多研究表明亚低温(mild induced hypothermia，MIH)有降低颅内压(intracranial pressure，ICP)及改善脑缺血/缺氧、降低脑代谢率等作用，可降低TBI 患者的死亡率［2－3］。本文就MIH 的主要机制、降温时机及温度、复温及并发症等进行简要综述。

1 概念

目前，在低温治疗中根据目标体温将治疗温度分为5 类。①极深低温:0～5 ℃;②超深低温:5～10 ℃;③深低温:10～28 ℃;④中低温:28～32 ℃;⑤轻度低温:33～36 ℃。后两者又统称为MIH。

2 机制和作用

2.1 急性期 指受伤后数分钟或数小时内。急性血管痉挛引起脑缺血、缺氧，导致供能不足;同时，钙通道激活引起钙离子大量涌入，加剧细胞的凋亡［4］。在急性期阶段，MIH 治疗有如下作用:①降低脑代谢率，减少脑耗氧量;②改善脑缺血缺氧状态及供能障碍;③降低与周围组织间温度梯度;④抑制基因表达及凋亡通路激活［5－6］。

2.2 亚急性期 伤后24 h 到7 d，主要为脑水肿及炎性反应。TBI 后引起脑水肿的原因有血管源性和细胞毒性因素。血管源性水肿是由于血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的破坏导致了细胞外容积的增加。同时，血管痉挛、平均动脉压的改变也加重了水肿［7］。细胞源性水肿发生原因:①兴奋性氨基酸的吸收;②水的跨水蛋白通道运动;③离子泵障碍。细胞因子的释放加重了TBI 前炎症级联反应和二次脑损害［8－9］。Tomura等［10］研究表明，低温治疗可减缓NALP1/NLRP1 等炎性物质的释放，进而降低先天性免疫损伤。中性粒细胞的大量涌入增强了NO 合成酶的诱导和巨噬细胞的浸润，进一步加重了炎症反应。MIH 在亚急性期的作用:①减少BBB 破坏级及脑肿胀。MIH 通过保护血管内皮功能，减少细胞外蛋白酶表达，抑制脑血栓的形成来减少BBB 破坏;②抑制炎性反应。减少炎性细胞及炎性因子的浸润、激活免疫转录因子、增强自由基清除率，从而抑制炎性反应。

2.3 慢性期 ＞7 d，MIH 治疗TBI 慢性期的机制尚不清楚。其可能通过调节轴突损伤的分布和扩展，促进神经发生、血管生成、胶质细胞再生，促进神经元连接和突触形成，从而达到神经修复的目的［11］。

3 临床应用

MIH 治疗目前在临床上作为治疗创伤性颅脑损伤的重要手段，在其前期可作为神经保护措施，后期阶段可控制颅高压。

3.1 早期作用 在创伤性颅脑损伤的早期可作为预防性神经保护措施，但具体结论尚存争议［6］。Jiang 等［12］研究表明，对TBI 患者早期(＜15 h)行长程(3～5 d)的MIH 治疗，1 a 后MIH 组较正常温度组死亡率明显下降(25.58% vs 45.45%，P ＜0.5)。毕敏等［13］最近研究也表明，对于急性脑缺血患者，早期(＜6 h)行MIH 治疗相比于中期(6～24 h)能显著改善患者预后，晚期(＞24 h)则无效。一系列的研究也表明，MIH 治疗对于TBI 患者，尤其是重型TBI 患者能显著改善预后［14－15］。然而，Clifton 等［16］研究表明，TBI 患者MIH 组与常温组6 个月后死亡率差异无统计学意义(P ＞0.05)。Clifton 等［17］另一项研究表明，MIH 对TBI 患者预后的影响还依赖于其类型:外科手术清除血肿的患者给予MIH 治疗相对于正常体温有较好的预后，而弥漫性颅脑损伤患者趋向较差的预后。更多相关的研究表明，在TBI 早期(＜10 h)、短程(＜2 d)的MIH 对患者生存率及神经功能预后无有益影响［18－19］。但是该方面研究多为单中心小样本研究，目前尚缺乏大样本多中心的循证医学证据来探讨其是否能降低病死率。

3.2 中晚期作用 在TBI 中晚期控制颅内压(ICP)增高。在常规降ICP 无效时，MIH 常常被用来控制难治性ICP 增高。Qiu 等［20］进行的一项随机对照实验表明，在难治性ICP 增高的TBI 患者中，MIH 组患者的ICP 显著低于正常温度组(平均约5 mm Hg)，且2 a 后的死亡率远低于对照组(25.6%比51.2%，P ＜0.05)。这说明MIH 是一种安全、有效的控制难治性颅高压的措施，可显著降低死亡率。Schreckinger 等［21］也发现MIH组ICP 均比正常体温组降低约10 mm Hg。MIH 对降低TBI 后ICP 的升高的影响还与损伤的类型有关。其对TBI 后局灶性脑损伤，如脑挫伤、脑裂伤，降压显著效果。但对于弥漫性损伤，如弥漫性轴索性损伤，效果不如前者。

4 降温方法

4.1 全身降温MIH 脑保护 全身降温MIH 脑保护采用全身表面物理降温使体温下降，进而降低脑组织温度，从而达到保护受损组织的目的。然而，由于体温降低时全身各器官功能均受到影响，会出现一些较为严重的不良反应。

4.2 病灶侧头颅MIH 脑保护

4.2.1 病灶侧颅外MIH 脑保护 多采用头颅外冰帽、冰袋或可控式制冷仪等降温方法，可使脑实质温度显著下降。其结合常规治疗具有明显的脑保护作用，且无寒战和心血管系统损害症状等全身不良反应，安全性较高。

4.2.2 病灶侧颅内MIH 脑保护 研究发现，颅内肿瘤患者术中，向脑表面灌注30 ℃生理盐水，灌注后2～7 min 脑实质温度5 min 内平均降低1.6 ℃［22］。这种方法操作简单，不需要复杂的机械仪器及特殊药物，因此也不会产生术后出血或血液成分改变。其缺点为生理盐水灌注不充分，给降温带来一定困难。

4.3 血管内灌注MIH 脑保护 主要包括静脉灌注法和基于热交换导管的血管内降温法。Steinberg 等［23］研究表明，血管内降温在低温的诱导、维持和复温方面明显优于全身表面降温。但其需股静脉置管，具有侵袭性，且为有创性操作，有一定的风险。

5 目标温度、持续时间及复温

5.1 目标温度 MIH 治疗根据不同病情施以何种温度、持续时间尚无一致意见。一般认为，体温到35～35.5 ℃即有明显的神经保护作用。有研究表明，当体温降低到35～35.5 ℃时，脑组织的氧合作用降低，在维持足够的脑灌注压情况下氧运输及消耗降低，此时温度高于或低于35 ℃差异无统计学意义［24－25］。温度低于35 ℃时，可增加感染等并发症的风险［26］。

5.2 持续时间 低温治疗的最佳持续时间非常重要，时间越长，神经保护作用也就越显著，但并发症风险也相应增高。Jiang 等［19］将一群重型外伤性颅脑损伤并脑挫伤且无明显并发症的患者分成“短程”MIH 组(平均治疗2 d)与“长程”MIH 组(平均治疗5 d)，经比较发现长程组预后明显改善，可见长程可改善TBI 患者预后。临床上，建议根据不同个体采取个性化的温度及时机方案。

5.3 复温相关 MIH 治疗后缓慢复温有神经保护作用［27］。快速复温不仅反转脑保护作用，还加剧脑损伤，引起颅内压的反弹。因此，在MIH 治疗后建议缓慢而可控地复温(0.1～0.2 ℃/h)以减少脑损伤及颅高压反弹的风险［28－29］。复温的方法为静脉滴注氯丙嗪、异丙嗪各2 mg/(kg·d)，必要时可呼吸机辅助;使用肌松药物，降温速度控制在0.5～1 ℃/h。复温时，每6 h 升高肛温0.5 ℃，维持36 ℃到设定时间后结束MIH治疗。

6 并发症

MIH 常常引起相关的并发症，需及时采取相应的措施预防。镇静剂及肌松剂的应用常常导致呼吸肌麻痹及呼吸抑制，使血氧下降。因此，要严密监测患者的呼吸及血氧状况，及时吸氧，保持呼吸道通畅。同时，低温还增加了感染、冻疮、寒颤的发生率，需采取相应的预防措施［30］。

7 最新进展

7.1 在心脑复苏中的疗效 心脏骤停后往往激发严重的脑缺血再灌注损伤，MIH 因其神经保护作用，被认为能改善再灌注后神经系统功能。Young 等［31］研究表明，心脏骤停抢救成功的患者经MIH 治疗，均趋向较好的预后。虽然MIH 能改善心脏骤停患者死残率，但心脑联合降温及降温时机等方面还需要进一步的研究。

7.2 动态MIH 治疗 MIH 治疗因个体差异而疗效差别较大。冯金周等［32］研究表明，动态、阶梯的MIH 治疗较常规MIH 治疗重型TBI 患者的有效率及病死率均高于常规MIH 组。这说明，MIH 治疗TBI 应根据患者具体病情制定个体化方案，以获得最大治疗效果。

8 结语

MIH 治疗有助于减少创伤后颅脑损伤患者二次脑损伤，在早期有神经保护作用，在后期可控制颅高压。MIH 治疗的目标温度建议在35.0～35.5 ℃，降温时程应大于48 h，根据情况可采取个体化的目标温度及降温过程，并尽可能避免体温低于35 ℃。降温的方法应由患者病情及治疗环境决定，复温过程应缓慢可控，并及时采取相应的措施以减少并发症。在颅脑损伤的早期不建议行MIH 治疗。

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