帕尼单抗治疗K-RAS野生型转移性结直肠癌的观察与护理

岑华芳 徐炯源 邹本燕 吴雪梅

(1.中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060；2.广州复大肿瘤医院，广东 广州 510060)



帕尼单抗治疗K-RAS野生型转移性结直肠癌的观察与护理

岑华芳1徐炯源2邹本燕1吴雪梅1

(1.中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060；2.广州复大肿瘤医院，广东 广州 510060)

目的 针对帕尼单抗治疗K-RAS野生型转移性结直肠癌的疗效与护理，观察其化疗毒性反应。方法 回顾41例转移性结直肠癌的病人，接受帕尼单抗治疗，治疗中对化疗毒性反应给予积极有效的护理。结果 截止至2013年7月，41例转移性结直肠癌病人，部分缓解6例，稳定20例，进展13例，无法评价2例，出现不同程度的皮疹41例，注射部位反应或者注射部位周围的反应1例，肝肾功能损害较轻。结论 帕尼单抗治疗在曾接受过治疗的、患有野生型K-RAS转移性结直肠癌患者中，取得较好的疗效，毒副反应不可忽视，积极有效的护理可预防和减少不良反应的发生，确保整个治疗顺利进行。

肿瘤； K-RAS野生型转移性结直肠癌； 帕尼单抗； 护理

Tumor； K-RAS wild-type metastatic colorectal cancer； Panitumumab； Nursing

分子靶向药物治疗晚期肿瘤，无论是用于单一疗法还是与化疗合用，其疗效已在不同类型的肿瘤治疗中得到证实[1]，目前己批准用于治疗晚期/转移性结直肠癌的分子靶向药物均为单抗药物。帕尼单抗是直接作用于表皮生长因子受体的抗体，并且许多实验室检测都已表明帕尼单抗可以抑制该受体的活性，并抑制肿瘤细胞的生长[2]。帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。2006年9月，美国FDA批准帕尼单抗三线治疗转移性结直肠癌患者；2008年9月，帕尼单抗在许多欧盟国家上市，用于三线治疗EGFR过表达且K-RAS野生型的转移性结直肠癌患者。2011年6月，基于三期试验的数据，欧盟批准帕尼单抗联合化疗一线、二线治疗K-RAS野生型的转移性结直肠癌患者。近年来，我科应用帕尼单抗三线治疗EGFR过表达且K-RAS野生型的转移性结直肠癌，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年7月—2013年7月在我科共筛选132例曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者,其中70例为K-RAS野生型，62例为K-RAS突变型及其它，经过筛选并成功入组41例K-RAS野生型，开始进行帕尼单抗治疗，其中男25例、女16例，年龄18～75岁。

1.2 方法

1.2.1 使用帕尼单抗治疗的病人将每隔14 d经静脉接受一次剂量为6 mg/kg的帕尼单抗，直至病情恶化、不能耐受药物、撤销知情同意或死亡为止。

1.2.2 受试者在接受本研究治疗时，不允许交叉使用其他抗EGFR抗体，并将接受有关生存状况的随访，直至其完全撤销知情同意、死亡或长期随访期结束。

1.3 纳入标准 (1)经组织学或细胞学确诊的结肠或直肠腺癌。 (2)经试验方案指定测试确定的肿瘤状态为野生型。(3)必须接受过含伊立替康的化疗和含奥沙利铂的化疗，以治疗转移性疾病且以失败告终。可先后或同时给予奥沙利铂和伊立替康。 (4)实验室检查在治疗前10 d以内：血常规：包括嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)≥ 1.5×109/L，血小板计数≥ 75×109/L，血红蛋白≥ 8.0 g/L；肾功能：肌酐≤1.5×ULN；肝功能：天门冬苷酸转氨酶(AST)≤3×ULN，丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN ；代谢功能：镁≥正常下限。

1.4 排除标准 曾接受EGFR靶向抗体疗法(如，帕尼单抗或西妥昔单抗)，或小分子EGFR抑制剂(如：吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼)。

1.5 疗效评价 在第(6±1)周时和之后每(8±1)周，进行腹部、盆腔及胸部的影像学检查(CT或MRI)，并对所有其他病灶进行肿瘤评估。在下一次计划给药之前，必须获得结果。采用1.1版RECIST对病灶反应进行评估。

2 结果

2.1 疗效 41例病人治疗后，部分缓解6例，稳定20例，进展13例，无法评价2例。

2.2 毒性反应(评估采用国际癌证研究所NCI CTC AE第4.0版本分级量表) (1)皮肤毒性：所有病人均出现不同程度的(痤疮样)皮疹,其中Ⅲ度1例，Ⅱ度10例，Ⅰ度30例。(2)甲沟炎：其中Ⅱ度2例，Ⅰ度1例。(3)电解质紊乱(低镁血症)41例病人有1例发生。(4)消化道反应，3例发生食欲下降Ⅰ度，1例发生腹泻Ⅰ度。(5)其他，肝肾功能损害较轻，41例有1例出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度升高(Ⅰ度)，41例病人心功能、肝肾功能基本正常。

3 护理

3.1 健康宣教 首次输注帕尼单抗的病人，心理都会出现不同程度焦虑、恐惧,不良的情绪反应会增加药物的不良反应,因此，在治疗前后应与病人及家属充分有效沟通，或通过已接受该药物治疗的病人现身说法，消除顾虑，使病人以积极的心态接受治疗。饮食护理,治疗前一天进食低脂肪、高维生素、高碳水化合物的饮食,尽量避免空腹进行药物治疗,避免增加药物的不良反应。

3.2 使用帕尼单抗注意事项 帕尼单抗采用孔径为0.2 μm或0.22 μm的结合滤器，通过外周输液管或内置式插管在(60±15) min内完成帕尼单抗输液。如果帕尼单抗剂量能被很好耐受,则随后每次静脉输液时可在(30±10)min内完成帕尼单抗给药。对于高于1 000 mg的剂量，输液时间应延长至(75±30) min。

3.3 主要毒性反应观察与护理

3.3.1 皮疹(痤疮样) 皮疹常分布于脸部、上胸部及背部，也可分布于身体其他部位[3-6](接受帕尼单抗治疗的受试者从治疗第1天前24 h开始，接受下述处理，并持续给药至少6周)。痤疮样皮疹分为5级(参考常见不良反应事件评价标准 NCI CTC AE 4.0 进行分度)，简单来讲，根据丘疹和脓包发生占体表面积百分比小于10%是Ⅰ度，10%～30%体表面积为Ⅱ度，大于30%为Ⅲ度，任何体表面积都有的为Ⅳ度，Ⅳ与Ⅴ度极少发生。

3.3.1.1 轻度(Ⅰ度、Ⅱ度)皮疹 发生率高，但程度轻，患者自主症状不明显，日常生活轻度受影响，一般不需要口服抗生素，以局部皮肤处理为主，其中预防性及治疗性措拖包括：(1)在每日清晨起床后，将保湿剂涂于面部、手、脚、颈部、背部与胸部。(2)由于本品是一种四环素衍生物，因而病人应避免长时间暴露于直射太阳光或紫外光。这样的暴露可能导致病人晒伤反应加重(皮肤红斑)，在出门前，将防晒霜[不含对氨基苯甲酸(PABA)、防晒因子(SPF)15或30以上]，涂于暴露的皮肤处。避免暴露于日光下：采用防晒因子较高的防晒霜，并戴帽子。(3)入睡前，外用氢化可的松(1%或2.5%)软膏和(或)1%克林霉素凝胶，涂于面部、手、脚、颈部、背部与胸部。(4)预防性使用不含酒精的润肤露与保湿剂，以防皮肤变干(干皮病)。

3.3.1.2 中度(Ⅲ度)皮疹 本组病人发生1例，大于30%的体表都有丘疹与脓包，伴有发红、瘙痒及表皮剥脱，个人自理能力受限。该例发生在帕尼单抗连续10周治疗后，病人由于瘙痒难受，抓破表皮，以至皮肤破溃，感染，帕尼单抗治疗因此不良事件停止，经以下积极对症治疗，2周后症状好转。具体措施包括：(1)密切观察，注意病人全身状况及皮肤溃烂的发生部位、分布、大小、数目、颜色、边缘清楚与否、形状、基底及表面分泌物等情况。(2)对于破溃的创面，局部可涂擦新霉素锌氧糊剂等。如果分泌物特别多，首先清创溃疡创面，将表层坏死物及分泌物清除，用生理盐水冲洗干净后，外涂药膏厚约2～3 mm。如发生真菌感染，使用制霉菌素甘油涂擦效果比较好。分泌物多者，每日换药两次、少者每日换药一次，7～14 d即可见疮面颜色转向正常，慢慢恢复[7]。(3)进行细菌培养、真菌检查，根据检查结果，口服抗生素(如100 mg强力霉素，每日两次)，但对强力霉素或四环素过敏的病人不应服用强力霉素。(4)采用口服用抗组胺药物治疗瘙痒。(5)增加全身的营养支持，以增强抵抗感染能力。

3.3.2 甲沟炎 (1)洗刷前戴手套；尽量保持手部干燥、不沾水。(2)所有病人尽量不要穿过紧的鞋子，减少对甲沟造成摩擦或压力，鼓励病人多使用润肤霜，指甲周围经常涂抹外用石蜡油(如凡士林等)。(3)Ⅰ度以上的甲沟炎，会导致感染风险增大；因此，可以考虑外用抗菌剂(如洗必泰)，若出现继发性细菌感染，按照医嘱则应口服抗生素，并考虑转诊至皮肤科或感染性疾病专家处。(4)Ⅱ度以上的甲沟炎，考虑在指甲周围区域使用0.05%氯倍他索软膏(外用强效激素)，2～3次/d，并考虑用绷带或保鲜膜包裹患处，为了减少疼痛、红、肿，应考虑短期应用非甾体抗炎药，如布洛芬400 mg，2～3次/d(无禁忌症情况下)。(5)对于指甲周围有化脓性肉芽肿性病灶，考虑每周外用硝酸银进行治疗。

3.3.3 电解质紊乱(低镁血症) 密切观察病人精神状况及全身有没有脱水状况，低镁血症的病人一般表现为精神紧张，易激动，股震颤，手足抽搐等。

若出现脱水，则应遵医嘱于积极补液，并补充镁剂。本组病例中仅有一例发生了低镁血症，发生率极低，而且临床症状不明显，仅有轻度的精神紧张，建议使用本药物的全过程中，当出现低血镁，应根据院内诊疗标准及低血镁的程度，通过口服或肠外给药进行替代治疗，或两种途径同时使用。在整个治疗给药过程中，建议将病人的血镁参数维持在本地诊疗规范规定的正常值范围内。

3.3.4 消化道反应(腹泻) 评估病人的大便情况，有无血便或黑便，有无发热，有无全身脱水症状。(1)腹泻Ⅰ度的病人，需要调整饮食结构，发生腹泻情况，宜进食清淡易消化饮食，禁酒，忌肥肉，坚硬及含粗纤维多的蔬菜、生冷瓜果，油脂多的点心及冷饮等。(2)腹泻Ⅱ度以上的病人，应遵医嘱早期应用洛哌丁胺，护士教会病人使用如下药物，首次服用2片(4 mg)洛哌丁胺，其后每4 h服用1片(2 mg)，直至12 h内受试者不再腹泻(肠蠕动)。 夜间，受试者应每4 h服用洛哌丁胺2片，如果是单纯性腹泻，1～2级腹泻，无合并症状或体征，则鼓励经口补液 (8～10杯/d) 及干净流质饮食或BRAT饮食(香蕉、米饭、苹果和土司)，使用洛哌丁胺 4 mg，而后2 mg/4 h，或每次稀便后服用，若缓解，12 h内无腹泻，则停用洛哌丁胺。3.3.5 肝肾功能损害 本组病人仅1例病人发生ALT Ⅰ度升高，无明显临床症状，嘱病人注意多休息，给予保肝药物治疗，如复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵氯化钠等。整个治疗过程中监测肝肾功能。

随着结直肠癌患病率逐年上升，针对结直肠癌药物治疗的研究，无论临床前研究及临床研发也越来越多，而帕尼单抗(商品名Vectibix®)已经被美国食品药品管理局(FDA)，欧洲、加拿大、瑞士、澳大利亚的相关药品监管机关批准用于治疗EGFR受体阳性并且接受标准化疗时或化疗之后病情恶化的结直肠癌病人。尽管相关药品监管机关已经批准使用帕尼单抗，但在中国，目前仍被认为是一种试验性药物，其疗效及毒性反应仍有待进一步探索及总结。

[1] 曾俊萍，尹苹，徐克前.EGFR和KRAS基因在结直肠癌中的研究进展[J].广东医学,2013，34(15):2419-2422.

[2] 宋丹丹，卢任期.表皮生长因子受体抑制剂的皮肤反应及治疗[J].国际皮肤性病学杂志，2010，3(6)：322-324.

[3] 王琳，陈映霞.国人结直肠癌k-ras基因突变状态及其对抗EGFR单抗联合化疗的反应[J].肿瘤研究与临床，2010，22(7)：458-460.

[4] 何伟娜，孙亚红，盛立军.西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌临床疗效观察[J].中国实用医药，2012，7(11)：146-147.

[5] 龙玲，孙德佳，叶容.EGFR分子靶向药物痤疮样皮疹中皮肤护理方法探讨[J].中国美容医学，2012，21(18)：605.

[6] 宋西娟，来纯云.两种方法治疗靶向药物所致面部痤疮样皮疹的研究[J].中国医药导报，2012，9(9)：59-60.

[7] 肖锋.分子靶向药物少见不良反应及对策[J].癌症进展，2011，9(3)：284-288.

岑华芳(1981-)，女，广东，本科，护师，从事临床护理工作

R473.73,R735.3+7

B

1002-6975(2015)17-1596-03

2015-02-21)