肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗

王春杨王忠新符伟军△

1中国人民解放军总医院海南分院泌尿外科 570100 海口

△审校者:符伟军

Wang Chunyang1Wang Zhongxin1Fu Weijun1(1Department of Urology,Chinese People＇s Liberation Army General Hospital Hainan Branch, Haikou 570100,China)

综 述

肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗

王春杨1王忠新1符伟军1△

1中国人民解放军总医院海南分院泌尿外科 570100 海口

△审校者:符伟军

肌层浸润性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer,MIBC)是指临床分期为T2～T4的膀胱癌。具有进展快,易复发,易远处转移,恶性程度高,病死率高等特点。MIBC的标准治疗方法是根治性膀胱切除术(Radical Cystectomy,RC)同时行盆腔淋巴结清扫术(Pelvic Lymph Node Dissection,PLND),但是术后患者5年生存率只有27%～67%。我国指南已经推荐将以顺铂为基础的新辅助化疗作为MIBC的一线治疗方案。新辅助化疗则可以提高MIBC患者的5年生存率。现对新辅助化疗的化疗方案、现状以及研究方向等方面进行综述。

膀胱癌;肌层浸润性膀胱癌;新辅助化疗

膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤,据2014年癌症统计数据报告,膀胱癌在男性新发肿瘤中居第4位,在女性中居第12位,在男性新增肿瘤死亡率中居第8位[1]。按肿瘤进展程度,分成非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌(muscleinvasive bladder cancer,MIBC)。新发病例中20%～30%为MIBC,临床分期为T2以上的膀胱癌,通常恶性程度高,有可能发生早期转移[2]。目前MIBC的标准治疗方法是根治性膀胱切除术(radical cystectomy,RC)同时行盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymph node dissection,PLND),术后5年生存率只有27%～67%[3]。原因可能与MIBC确诊时存在微转移灶有关,文献报道MIBC微转移灶发生率为10%～50%。为了消除可能存在的微转移灶,MIBC患者术前行全身化疗就显得尤为必要。近年来,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NC)已广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、宫颈癌及直肠癌等的治疗。一些医疗中心相继采用术前的N)也称术前化疗(preoperative chemotherapy,PC)来提高MIBC患者的总体生存率,并且取得了良好的效果[4,5]。国内的部分医疗单位也都进行了有益的尝试[6,7]。现对MIBC等新辅助化疗研究进展进行综述。

1 MIBC新辅助化疗的意义

通常将RC前的化疗称作新辅助化疗。主要适用于T2～T4a并且可耐受化疗结束后下一阶段手术或放疗的MIBC患者。相对于辅助化疗,新辅助化疗具有一些优点[8]:①术前化疗对药物的耐受性要高于术后化疗。②减灭肿瘤早期微转移灶。③可以在活体器官中评价肿瘤对药物的应答率,对后期化疗方案调整和制定有一定指导意义。④通过对肿瘤的降期治疗,新辅助化疗可增加保留膀胱手术的可能性。⑤提高MIBC患者的生存率。

新辅助化疗的缺点:①由于临床分期和病理分期存在差异,评价疗效比较困难。②推迟RC时间,尤其对于化疗无反应或者化疗无效的患者来说可能存在延误治疗的风险。研究报道肌层侵犯性膀胱癌从诊断到治疗如果延迟超过12周,其预后将会受到一定影响[9]。③增加手术相关的并发症。但也有相关研究表明新辅助化疗并未增加并发症的发生率[10]。

新辅助化疗无疑给膀胱肿瘤患者带来了新的治疗手段。多项临床荟萃分析报道以顺铂为基础的联合化疗方案可以降低患者死亡风险达10%～13%,提高5年生存率5%[11,12]。

2 新辅助化疗方案的选择

具有代表性的是MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)和GC(吉西他滨和顺铂)两种方案。目前GC方案由于更多优势已取代传统的MVAC成为常用的一线治疗方案。

一项前瞻性随机对照试验研究发现:MVAC联合RC治疗组的5年总体生存率与单独RC治疗组相比,差异无统计学意义(57%∶43%,P＝0.06),中位生存期也差异无统计学意义(77个月∶46个月,双侧P＝0.06),但是完全应答率(CR)要高于RC组(38%∶15%);整个试验中并发症的发生率与化疗没有明显相关性,也没有出现化疗相关死亡。4级中性粒细胞减少33%,3级胃肠道反应17%;结果提示手术与化疗联合治疗有一定优势,且化疗的耐受性良好[13]。

经典的Ⅲ期随机临床试验结果显示:GC方案与MVAC方案相比,中位生存时间(GC 13.8个月、MVAC 14.8个月)及应答率(GC 49%、MVAC 46%)均差异无统计学意义,但不良反应发生率明显降低,显示出更加良好的安全性和耐受性[14]。GC方案的部分应答率(PR)为39%,疾病稳定率(SD)为31%;3～4级毒性反应发生率分别如下:中性粒细胞减少为9%,贫血6%,血小板降低16%。表明GC方案新辅助化疗在MIBC患者的治疗中可获得良好的临床获益率及耐受性,在临床上应用是安全的[15]。研究比较MVAC和GC方案表明MVAC、GC的中位生存期相似,约15个月,应答率在40%～60%,而GC方案的安全性要高于MVAC方案。MVAC方案多采用2～3个疗程,GC方案一般采用3～4个疗程,临床医生通常根据临床经验、现有文献判定患者的应答率来决定是否结束化疗或是再追加1个或者更多个疗程的化疗[16]。

对于部分不应答顺铂或者肾功能不全或者老年患者可以采用卡铂来代替顺铂,有报道证明效果相似[17]。但使用卡铂、吉西他滨、紫杉醇的联合化疗方案,中位生存率较低,而肿瘤复发率并无优势。因此,仅在患者充分知情的情况下选择卡铂或其他治疗方案替代,由于目前缺少足够的临床数据支持,应当谨慎考虑[18]。

抗血管生成的靶向药物联合新辅助化疗与单纯的新辅助化疗相比,并没有增加MIBC的p T0反应率,而且患者的副反应发生率要高于预期[19]。

3 新辅助化疗术后的姑息性膀胱切除

对于身体条件不能耐受RC,或不愿意接受RC的MIBC患者,可以考虑行保留膀胱的综合治疗。新辅助化疗无疑对这部分患者提供了手段。在随机对照的307例新辅助化疗患者中,术后38%患者标本达到p T0,而未接受术前化疗的患者仅有15%,显然新辅助化疗增加了患者保留膀胱的机会[13]。104例T2～4N0M0的膀胱癌患者先进行3个周期的MVAC方案的新辅助化疗,然后进行再次临床分期,其中52例仅行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT),13例行膀胱部分切除术,39例行RC。共有77例患者降期为T0或浅表性膀胱癌,共随访63个月,总体生存率达69%。对于化疗后仍在T2期或T2期以上者,其5年生存率仅有26%。结果提示,可以根据患者对新辅助化疗的敏感程度来选择手术方案,对化疗敏感的部分患者进行保留膀胱的手术是可行的[20]。

4 新辅助化疗的疗效预后的分子标记物

如何判断新辅助化疗的疗效从而避免不必要的化疗一直是关注的焦点,相关分子标记物的选择与应用具有重要的意义。文献报道[21],乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1, BRCA 1)低表达的卵巢癌和非小细胞肺癌,行含铂辅助化疗疗效良好,研究发现BRCA1低表达的MIBC对含铂的新辅助化疗高度敏感,中位生存期和5年生存率显著高于BRCA1高表达的MIBC患者(168个月∶34个月,64%∶12%,P＝0.002)[22]。另外,切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC 1)是人类首个克隆获得的DNA损伤修复基因,在核苷酸切除修复系统(NER)中起限速或调节作用。86% (12/14)的ERCC1阴性患者经放化疗完全缓解,而仅25%(2/8)的ERCC1阳性患者经放化疗能完全缓解,两者相比差异有统计学意义(P＝0.008)。核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径,而其中的ERCC1参与了铂类药物所造成的DNA损伤修复,所以ERCC1的低表达会降低铂类所致DNA损伤的修复,从而放大铂类的抗肿瘤效果,而其高表达可能会引起铂类耐药[23]。

多重耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR1)同样可能是患者接受含铂辅助化疗的重要预后标记物。MDR1可以造成耐药细胞在化疗期间增殖,从而减少药敏细胞比例,导致患者对含铂辅助化疗方案反应率降低。对接受含铂辅助化疗的MIBC患者进行的一项研究表明:与MDR1高表达组相比,MDR1低表达组的无进展生存期显著延长。MDR1和ERCC1均可能成为新辅助化疗的重要预后分子标记物[24]。

5 新辅助化疗的临床应用展望

虽然越来越多的数据分析都证明了新辅助化疗的优势,但是在临床的实际应用却并不理想。美国一项由14个医疗中心参与的多机构研究显示,2003～2008年共收集4 541例临床资料,显示只有约12%患者接受新辅助化疗[25]。欧洲17个国家共133个研究中心的数据分析结果,也认为目前新辅助化疗施行率较低[26]。新辅助化疗临床使用率较低的原因:①现有文献报道对新辅助化疗的获益结果不尽相同;②临床医生的认识不足,担心新辅助化疗会延迟手术治疗的时机;③患者对新辅助化疗不良反应的耐受性和依从性差。

所以,新辅助化疗的推广有赖于:①提高广大临床医生的认识;②化疗药物新品种的研发,剂量的调整以期降低化疗的不良反应;③化疗方案如化疗疗程、化疗后评估时机的选择等方面的细化,以及治疗的个体化等等。

总之,MIBC具有进展快,易转移,易复发,恶性程度高等特点,以顺铂为基础的新辅助化疗方案已经证实可以降低MIBC的复发率,提高总体生存率,且对于部分患者提供了保留膀胱的选择。随着进一步临床数据的积累,以及指南的推荐,新辅助化疗将会得到进一步的推广。

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Neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

Fu Weijun,fuweijun＠hotmail.com

Muscle-invasive bladder cancer(MIBC)refers to the bladder cancer with clinical stage of cT2-cT4a.MIBC is characterized by the fast progress,apt to recurrence,likely to distant metastasis,high malignancy and high mortality.At present,radical cystectomy(RC)plus pelvic lymph node dissection(PLND)is considered the standard treatment for MIBC.However,the 5-year survival rate of patients with MIBC remains low,ranging from 27%-67%.In order to improve the oncological outcome,guidelines recommend cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy for the treatment of patients with MIBC.Neoadjuvant chemotherapy could improve the 5-year survival of MIBC.This article reviews the optimal chemotherapy regimens,current status and future issues of the neoadjuvant chemotherapy.

bladder cancer;muscle-invasive bladder cancer;neoadjuvant chemotherapy

R737.14

C

2095-5146(2015)03-189-04

Wang Chunyang1Wang Zhongxin1Fu Weijun1
(1Department of Urology,Chinese People＇s Liberation Army General Hospital Hainan Branch, Haikou 570100,China)

符伟军,fuweijun＠hotmail.com

2015-05-04