治疗银屑病的生物制剂和小分子抑制药研究进展

李新芳，侯晓清

专家论坛

治疗银屑病的生物制剂和小分子抑制药研究进展

李新芳1，侯晓清2

银屑病；生物制剂；小分子抑制药

银屑病是一种慢性炎性反应疾病，其中5%～40%的患者伴有银屑病关节炎[1]。传统的系统治疗药物，如甲氨蝶呤、环孢菌素A、类维生素A或光化学疗法不仅疗效不够满意且有潜在毒性。现代研究认为，银屑病是一种以遗传为基础的免疫性炎性反应疾病[1]。T细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞，以及它们分泌的各种细胞因子参与了该免疫性炎性反应。其中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-12(IL-12)和IL-23是银屑病发病机制中至关重要的免疫介质。IL-12诱发Th-1分化，从而增加TNF-α的生成；IL-23主要激活Th-17细胞，促进炎性反应介质IL-17和IL-22的合成。上述炎性反应介质在银屑病皮肤损伤部位和银屑病关节炎的组织和滑囊液中升高，如阻断这些细胞因子，将提高银屑病的疗效。银屑病免疫学发病机制的阐明为研发新的治疗药物提供了理论基础，笔者就治疗银屑病的生物制剂和小分子药物的研发做一探讨。

1 生物制剂

1.1 T细胞调节药 现在普遍认为，银屑病是一种T细胞介导的自身免疫性皮肤病。T细胞活化后释放的多种细胞因子可使角质形成细胞异常增殖及分化，引起皮肤损伤。因此，阻断T细胞活化有助于银屑病的治疗。阿发赛特和依法利珠单抗为T细胞调节药，而依法利珠单抗因其可诱发进行性多病灶脑白质病而退出市场。

阿发赛特是一种重组的二聚体融合蛋白，由白细胞功能相关抗原-3(LFA-3)终端部分组成，能与人类CD2分子的细胞外部分和人类免疫球蛋白IgG1 的Fc部分结合，阻断抗原递呈细胞的LFA-3及T细胞上的CD2分子间信号，抑制占T淋巴细胞75%的记忆T细胞(CD45RO+)的活化和增殖，从而减轻银屑病病变部位的炎性反应。此外，阿发赛特通过使CD45RO+细胞的CD2分子结合到自然杀伤细胞(NK)的FcγⅢ受体，使颗粒酶(granzyme)从NK细胞释放，导致颗粒酶介导的T细胞凋亡，从而使致病性T细胞的数量减少[2]。Sugiyama等[2]应用阿发赛特15 mg肌内注射，1次/周，第12周后银屑病面积和严重性计分减少75%的患者达21%～35%。文献[3]研究表明，给予阿发赛特结合甲氨蝶呤(MTX)治疗，与MTX联合安慰剂治疗相比，ACR20者[美国风湿病协会规定患者关节肿胀及触痛的个数(28个)有20%的改善]在24周时显著提高(54%vs23%，P<0.01)。

1.2 肿瘤坏死因子抑制药 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是由Th1/Th17细胞产生的主要细胞因子。TNF超家族蛋白影响许多细胞的活化、增殖和分化甚至刺激细胞凋亡[3]，是一个具有多生物学效应的细胞因子。TNF-α增加IL-1、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、转化生长因子(TGF)、白三烯B4(LTB4)、前列腺素E2(PGE2)的合成及一些黏附分子(E-selectin, ICAM-1, VCAM-1)的表达。TNF-α诱导抗原递呈细胞(APC)分泌IL-23并上调Th17细胞的反应[4]。银屑病患者的血清中含有大量的TNF-α，是银屑病炎性反应的突出介质，也是生物治疗的主要靶目标之一。抗TNF-α治疗的目的是俘获 TNF-α并阻断其活性，进而减少免疫细胞与胶质形成细胞间的相互作用[5]。

1.2.1 英夫利昔(infliximab) 又称类克，是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由人IgG的C区和鼠高亲和性抗TNF-α抗体的V区结合而成，人源性序列占75%，鼠源性序列占25%，对可溶性及结合态的TNF-a都具有高亲和性[6]。可以特异性地与TNF-α结合，通过细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-α的细胞，抑制炎性反应介质的产生，还能诱导T细胞凋亡。该药由强生(Johnson)公司研制。临床观察证实，英夫利普5 mg/kg静脉滴注，于第1、3、7 周各给药1 次，治疗中、重度银屑病临床治愈率可达73%, 使银屑病患者的PASI 积分比治疗前平均降低89.3%[7]。

1.2.2 阿达木单抗(Adalimumab) 是一种重组的完全人源化单克隆抗体IgG1，它特异性地与可溶性及跨膜形式的TNF-α结合，阻断了TNF-α和其受体的结合。由美国雅培(Abbott)公司研制，该药每2周或每周皮下注射1次[8]。临床研究表明，每隔1周接受本品40 mg的患者6个月获得ACR2O应答的百分比为65%，相比之下，安慰剂组应答百分比为13%[9]。

1.2.3 赛妥珠单抗(certolizumab pegol，cimzia) 是一种聚乙二醇Fab-9片段人源性抗TNF-α抗体，用于治疗中、重度克罗恩(Crohn’s)病，对银屑病Ⅱ期的疗效明显。它能阻断TNF-α与细胞表面受体的相互作用。已知阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗包含一个IgG1 Fc片段，可诱导抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体-依赖性介导的细胞毒性(CDC)[9]。

1.2.4 高利单抗(golimumab，formerly CNTO148) 是与可溶性和跨膜式TNF-α两者有高度亲和力和特异性的人类免疫球蛋白IgGIK，通过阻断TNF-α与其受体的相互作用而中和其生物活性。单用或与甲氨蝶呤合用治疗活动期银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和重度风湿性关节炎[10]。Kavanaugh等[11]应用高利单抗50 mg或100 mg皮下注射，每4周1次，共治疗24周，发现患者临床症状、体征和影像学检查均有明显的改善，并且疗效维持1年以上。

1.2.5 依那西普 与上述单抗不同，依那西普(Etanercept)为注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体融合蛋白，即P75 TNF-α受体和IgG1-FC段形成的融合蛋白。能够中和可溶性TNF-α，通过竞争性抑制TNF-α与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF-α的作用，因而能控制炎性反应、阻断病情进展。成人推荐剂量：25 mg/次，每周皮下注射2次，注射部位为大腿、腹部和上臂。这种合成的受体比天然的受体对 TNF-α有更高的亲和力[12]，可减轻银屑病的炎性反应。

TNF-α拮抗药以令人信服的反应率使银屑病和银屑病性关节炎的治疗发生了革命性的变化。大多数患者用抗TNF-α抗体，如阿达木单抗(adalimumab)或英夫利昔单抗(infliximab)治疗后，银屑病变区域和严重性指数计分至少改善了75%(PASI-75)。接受TNF-α受体融合蛋白依那西普(etanercept)治疗12周后，34%～49%的患者达到了PASI-75的反应。

1.3 白介素IL-23/IL-12拮抗药

1.3.1 优特克单抗(ustekinumab) 是与IL-12和IL-23共有的 p40亚单位有高度亲和力的人源性单克隆抗体，能够抑制这两类细胞因子与它们的受体(IL-12Rβ1)结合。在正常情况下，IL-12 和 IL-23促进T细胞分别分化为Th1和Th17[13]，其中IL-12特异性地促进Th1淋巴细胞和细胞毒T细胞的生长和分化，而IL-23 刺激Th17细胞存活和增殖。因此，优特克单抗通过阻断IL-12 和 IL-23 的信号传导通路，可以减少Th1和Th17在患者血液中的数量。另外，优特克单抗可以间接地减少IL-17的产生，已知 IL-17有在银屑病损伤部位募集中性粒细胞的作用[13]。接受优特克单抗的患者65%以上在12周时呈现PASI-75的反应，在Ⅰ期临床研究中,在8、12和16周PASI持续改善。

1.3.2 Briakinumab 该药是一个针对IL-12和IL-23 共有的p40亚单位重组的完全人源性IgG1单克隆抗体，它结合可溶性形式的IL-12和IL-23，导致IL-12、IL- 6、IFN-γ和TNF-α分泌减少，用于治疗中、重度银屑病[14]。

1.3.3 Brodalumab 该药是一个人源性抗IL-17受体A的IgG2单克隆抗体，它能抑制IL-17A、IL-17F和IL-17A/F的效应 。Papp 等[15]应用该药210 mg，每2周皮下注射1次，治疗12周时PASI-75、PASI-90和PASI-100应答率分别为95%、85%、 63%，并持续到120周(分别为86%、70%、51%)。最常见的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、腰背痛和中性粒细胞计数减少。

1.3.4 Secukinumab 该药是一个针对IL-17A的人IgG1单克隆抗体，在两个双盲试验中达到PASI 75标准的比例为：皮下注射300 mg分别为81.6%和77.1%，150 mg分别为71.6%和67%，明显优于安慰剂组(分别为4.5%和4.9%)和依那西普组(皮下注射50 mg为44%)(P<0.01)。而感染率与安慰剂组相似[16]。

1.3.5 Ixekizumab 该药是一个有希望的人源性抗IL-17的IgG4单克隆抗体，它的作用是阻断角质形成细胞产生β-防御素(β-defensins)、抗微生物肽(AMPs)细胞因子和趋化因子，而这些分子能够加重银屑病皮肤损伤。前期研究表明，Ixekizumab 改善了中-重度慢性斑块性银屑病的皮肤病理学特征和临床表现[17]。目前，正在进行Ⅲ期临床试验。

2 小分子抑制药

2.1 磷酸二酯酶4抑制药 磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)在降解细胞内的一磷酸腺苷(aclenosine monophosphate,cAMP)中起着关键的作用。PDE抑制药Apremilast能够防止T细胞分泌TNF-α或IFN-γ，抑制外周单核细胞和淋巴细胞分泌IL-2。PDE有8个家族，其中PDE4最普遍地存在于炎性反应细胞，并且由角质形成细胞表达。Apremilast抑制 PDE4,可增加细胞内环一磷酸腺苷cAMP的水平，因而可减少促炎因子的产生。研究表明，该药可明显地抑制表皮细胞的增殖，降低表皮的厚度，减少TNF-α、人类白细胞抗原-DR、细胞间黏附分子在银屑病皮肤上的表达，进而减少银屑病的组织病理学表现[18]。该药是一种新口服药物，最近三个较大的随机、双盲、多中心研究表明，Apremilast对银屑病的治疗有效[19]。

2.2 蛋白酶C抑制药 蛋白激酶C(protein kinase C ，PKC)家族属于蛋白结合G蛋白，在信号级联反应中和适应性免疫系统中担负着重要的角色。PKC调节免疫过程中各种类型细胞(淋巴细胞、巨噬细胞和树状突细胞)的形成、分化和激活[20]。泛蛋白激酶C(pan-protein kinase C，PKC)抑制药Sotrastaurin (AEB071)是一种可口服的免疫抑制药，它能够抑制经典的和新的蛋白激酶同型体。已经证明，Sotrastaurin可以抑制效应T细胞的反应，而增强调节T细胞的反应。它能防止TCR/CD28诱导的T细胞活化及促炎性细胞因子的产生，但保持稳定的调节性T细胞表型。它能增强FOXP3的表达并防止IL-17A和IFN-γ的产生。临床研究表明，它能降低银屑病症状的严重程度，并且在单剂量高达750 mg时仍然安全，主要不良反应为胃肠道功能紊乱和头痛[21]。

2.3 丝裂原激活的蛋白激酶抑制药 丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在细胞分化、增殖和炎性反应中的重要性，已经在许多不同的炎性反应性疾病中进行了报道。p38-MAPK在许多炎性反应细胞因子，如TNF-α 的生物合成中起着关键的作用[22]，如在银屑病损伤部位过度表达。p-38 蛋白作为潜在的治疗银屑病的分子靶目标，引起了临床极大的兴趣。

2.4 Janus激酶抑制药 Janus 激酶(Janus kinases，JAK)是一个细胞信号分子家族，涉及一些细胞因子受体与信号传感器和转录激活药(STAT)通路的连接。激活的STAT蛋白控制着基因分子靶的表达并引起促炎因子的表达。JAK 1 和 2在INF的信号传导中起作用，JAK 3涉及IL-2、IL-7、IL-6、IL-15和IL-21 信号的传导[23]。药物 Tofacitinib (CP-690550)是为抑制 JAK 激酶1和3亚型而设计的，Ⅲ期临床试验已经完成。药物 ASP015K 抑制JAK 3 药物，INCB28050 抑制 JAK 1和JAK 2，还有其他的选择性 JAK3抑制药如 R348 和 VX-509；然而, 它们仍处在最初的研发阶段[23]。

2.5 神经生长因子抑制药 精神紧张、外周神经系统病变和银屑病的发生密切相关，在应激时，感觉神经纤维释放大量的神经生长因子(nerve growth factor，NGF)，聚集在银屑病损伤部位，在角质形成细胞增殖、血管生成、T细胞活化、黏附分子表达和皮肤神经增殖中起作用。K252a是神经生长因子受体阻滞药，在治疗异体移植模型的银屑病研究中被发现能够改善症状和组织学特点[24]。

2.6 阿吡莫德(apilimod) 是一种小分子药，由新的三嗪衍生物发展而来，通过高通量IL-12抑制药筛选被鉴定。它可有效抑制IL-12和IL-23在骨髓白细胞的合成，给小鼠口服阿吡莫德会抑制Th1在免疫反应中的作用。最近的研究已经确认，阿吡莫德不仅抑制 IL-12、IL-23和多种细胞因子在损伤皮肤的合成，而且还能促进抗炎细胞因子IL-10的合成[25]。

综上所述，新的免疫因子被发现有助于更好地了解银屑病的发病机制，从而使针对发病关键环节的生物药物研发正迅速增多。与传统药物相比，生物药物更有效且不良反应少，其中小分子抑制药以蛋白激酶为靶目标，阻断蛋白激酶与疾病发生间的信号传导，对银屑病治疗有较好的针对性。总之，银屑病的治疗将有更多有效的药物可选择，为银屑病患者带来了新的希望。

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(2014-12-02收稿 2015-02-16修回)

(责任编辑 尤伟杰)

李新芳，硕士，主任医师，E-mail:lixinfang@aliyun.com

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