早产儿早期微生态干预的临床观察

乔 木，张丽静，邱锐琴，杜志云，李宝琪，姚文秀

（河北省秦皇岛市第一医院新生儿科，河北 秦皇岛066000）

肠道微生态系统在维持人体健康中发挥着重要作用，肠道正常菌群与宿主之间相互依赖，相互制约，共同维持人体肠道的微生态平衡。新生儿肠道菌群定植是一个复杂的过程，与正常足月儿相比，早产儿胃肠道菌群多态性更加薄弱，健康菌群定植明显延迟，导致早产儿致病菌定植增加、免疫功能发育不健全以及感染增加。本研究从临床实际工作出发，对我院住院早产儿早期补充益生菌制剂，观察其对临床消化道症状改善、调节生长发育及降低院内感染的作用，从成本-效益方面综合入手探讨益生菌对早产儿的应用价值，旨在为新生儿科早期预防性应用微生态制剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月—2013年7月收入我院新生儿科并具完整病历资料的住院早产儿为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准，所有患儿家属均签属知情同意书。纳入标准：①由本院产科或外院产科出生后未满3h即转入我院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早产儿；②住院至少7d以上；③胎龄＜37周，体质量＜2 500g；④排除严重心肺疾病、免疫缺陷、大量应用激素及消化道畸形需长期禁食水者。据以上标准共纳入研究对象150例。其中早破膜63例，妊娠期高血压疾病63例，其他24例；分娩方式为剖宫产120例，经阴道产30例；吸吮方式为自吮120例，鼻饲30例；有静脉营养33例，无静脉营养117例；出现黄疸132例，未出现18例。随机分为治疗组75例，男性49例，女性26例，胎龄32～37周，平均（34.27±1.27）周，出生体质量1.62～2.50kg，平均（2.06±0.43）kg，开奶时间为生后（6.33±4.13）h，母亲年龄25～36岁，平均（30.25±4.88）岁；对照组75例，男性47例，女性28例，胎龄32～37周，平均（34.37±1.42）周，出生体质量1.57～2.59kg，平均（2.08±0.50）kg，开奶时间为生后（6.36±3.98）h，母亲年龄25～36岁，平均（30.60±4.75）岁。2组胎龄、性别、出生体质量、分娩方式、开奶时间、产妇年龄、吸吮方式、早产原因及抗生素应用等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 临床治疗 所有受试对象均按照中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的早产儿管理指南进行管理［1］，根据原发病情况进行基础治疗，根据病情需要选择性给予静脉输注抗生素，有缺氧及呼吸困难患儿给予相应的氧疗，如头罩、经鼻持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）及呼吸机辅助通气，黄疸患儿行蓝光照射。2组给予相同品牌低出生体质量婴儿配方奶喂养，早期不能吸吮者给予鼻饲喂养，等吸吮和吞咽反射协调后改经口喂养。除一般治疗外，治疗组开奶后即给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（0.5g，3次／d，活菌量约为1.0×107CFU／g），溶于温开水1mL经口或鼻胃管服用，对照组在治疗组干预时间点给予等量温开水。口饲益生菌7d后抽血进行血细菌培养。

1.3 观察指标 分别记录2组患儿每次喂奶量、开奶时间和最后全胃肠喂养时间，记录发生喂养不耐受的例数（出现喂养不耐受时暂停肠道喂养并停止口饲益生菌，再次开奶后同时开始口饲益生菌）。记录2组患儿住院期间每日大便频次及性状，温盐水灌肠次数和腹泻发生率以及2组患儿出生体质量，每日测体质量，计算体质量增长速度，记录体质量恢复至出生体质量所需时间。记录2组患儿院内感染的发生率及平均住院时间，运用成本-效益分析法比较2组患儿住院期间的平均费用。

1.4 诊断标准 若出现下列情况之一为喂养不耐受：①胃潴留即胃残余量≥前次喂养量50%（每3 h）；②频繁呕吐（呕吐≥3次／d）或者腹胀或者两者皆有；③打乱肠内营养计划包括减少、延迟或停止肠内营养）［2］。温盐水灌肠次数：早产儿连续2d无排便即给予温盐水灌肠。院内感染参照卫生部2001年1月2日颁布的“医院感染诊断标准”。成本-效益分析法［3］是比较单个或多个药物治疗方案之间或其他干预所消耗的成本和由此产生的效益的一种方法，要求成本和效益均用货币来表示，通常情况下只有效益不低于成本的方案才是可行方案。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组消化道情况比较 治疗组喂养不耐受、腹泻的例数均明显少于对照组（P＜0.05）；治疗组达全胃喂养时间和温盐水灌肠次数也均明显少于对照组（P＜0.05）；2组需静脉营养的例数差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 2组生长发育和院内感染情况比较 治疗组恢复出生体质量时间少于对照组（P＜0.05），体质量增长速度快于对照组（P＜0.05）；对照组发生院内感染8例（呼吸机相关性肺炎3例，败血症1例，上呼吸道感染1例，鹅口疮2例，尿路感染1例），治疗组发生院内感染2例（呼吸机相关性肺炎1例，上呼吸道感染1例），治疗组院感发生率低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 血细菌培养结果 治疗组血细菌培养均未见长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌生长。

2.4 成本-效益分析 2组住院日及费用比较：以对照组患儿住院期间平均住院费用为常规治疗成本，以治疗组患儿住院期间平均住院费用为干预成本。常规治疗成本=（10 287.41±5 015.74）元，干预成本=（8 926.29±3 101.93）元，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（0.5g×24片／盒，内蒙古双奇药业股份有限公司制药）价格参照我院以24.23元／盒计算。投入成本=住院期间治疗组较对照组多支付的双歧杆菌乳杆菌三联活菌片费用=24.23／24×3×11.97=36.25元，效益=干预成本较常规治疗成本节约费用=10 287.41-8 926.29=1 361.12元，效益／投入成本=1 361.12／36.25=37.55∶1。治疗组平均住院时间和住院费用少于对照组（P＜0.05）。见表3。

表1 2组消化道情况比较Table 1 Comparison of gastrointestinal function between two groups（n=75）

表2 2组恢复出生体质量时间、体质量增长速度和院内感染率比较Table 2 Comparison of birth body mass recovery time，body mass growth and incidence of hospital infection between two groups（n=75）

表3 2组住院时间和住院费用比较Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

表3 2组住院时间和住院费用比较Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

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3 讨 论

随着微生态学的发展，微生态调节剂在临床上的应用日益广泛。微生态调节剂是在微生态学理论指导下，调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康的益生菌及其代谢物和生长促进物质的制品。益生菌是在改善肠道菌群平衡的基础上有利于宿主健康的活菌，目前已开始应用于新生儿临床。新近发表的多个益生菌在新生儿应用的随机对照试验的Meta分析显示补充益生菌可以预防新生儿坏死性小肠结肠炎的发生［4-6］，促进全身免疫成熟［7］，降低新生儿病死率［8］，在变应性疾病的预防中亦发挥一定的作用［9-10］。金双歧是国内主要益生菌制剂之一，为长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片，每片含长双歧杆菌活菌量不低于0.5×107CFU，保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌均应不低于0.5×106CFU，这3种细菌为健康人肠道正常菌群，经口给药后可以分别定植在肠道的上、中、下部位，上部嗜热链球菌为需氧菌，繁殖速度最快，12h内达高峰，中部乳杆菌为兼性厌氧菌，24h进入生长稳定期，下部双歧杆菌为厌氧菌，48h进入生长稳定期。这样就组成了一个在不同条件下都能生长，作用快而持久的联合菌群，在整个肠道黏膜表面形成一道生物屏障。

新生儿出生时胃肠道是无菌的，生后数小时便有细菌从周围环境中进入新生儿的胃肠道。早产儿尤其是NICU住院者多因经剖官产出生、无法母乳喂养、接受抗生素治疗以及受到监护单元严格限菌环境等的不利影响，使健康菌群定植明显延迟，出生后肠道微生态系统不能正常建立，早产儿肠道定植的细菌种类和数量与足月儿和成年人明显不同，其微生态的改变至2岁时才接近成年人。且因为早产儿肠管约为身长的8倍，肠道黏膜下组织薄弱，表面黏液分泌少，弹力纤维不发达，肌层薄，导致其消化功能低下、胃肠动力不足，极易发生便秘及喂养不耐受，延长胃肠外营养时间，增加晚发型感染和胆汁瘀积的发生。因此，早产儿的消化道问题一直是新生儿科治疗的重点。本研究结果表明，口服金双歧可减少早产儿呕吐、腹胀和胃潴留的消化道症状，避免胃肠不耐受的发生，减少温盐水灌肠次数，缩短恢复至出生时体质量的时间及达到全胃肠营养的时间。提示口服金双歧可以避免早产儿消化道正常细菌定植延迟，改善胃肠动力，促进早产儿胃肠道蠕动，促进早产儿的生长发育。

早产儿极易感染，且临床表现不典型，目前尚缺乏及时、特异、敏感的实验室指标，使得早产儿感染不易早期发现，病死率高达10%～20%，因此临床上对于早产儿的治疗存在大量预防性应用抗生素以及缺乏明确感染证据过度应用抗生素的情况。这对于感染性疾病的治疗发挥了一定的积极作用，但由于抗生素的应用破坏了肠道正常菌群及屏障功能，导致院内感染的发生率出现随抗菌素联合应用的种类增多而增加的趋势，据统计目前早产儿院内感染发生率约为17%～25%，国内外实验证实，益生菌可通过加强肠内细胞连接、增强黏膜抵抗细菌易位及其毒素的屏障功能，修饰宿主对微生物产物的应答，增强免疫球蛋白A的黏膜应答，促进肠内营养，抑制病原体的生长，以及对潜在病原体的竞争性排异，从而保护宿主免受胃肠道和尿道等部位的严重感染［11-12］。本组研究结果显示治疗组院内感染的发生率低于对照组，考虑早期应用金双歧可以恢复或提供肠道发育成熟及维持稳态所需要的细菌株，建立完整的肠黏膜屏障，调节机体的免疫功能，减少内源性感染，从而对预防新生儿院内感染起到一定的临床效果。

成本-效益分析法是通过对卫生经济评价方案的全部预期成本和全部预期效益比较来分析和评价方案的可行性，采用货币化的方法转化评价方案的投入与产出。当效益大于成本时，方案具有经济性和可行性［13］。在本研究中，以住院期间治疗组较对照组多支付的金双歧药费为投入成本，治疗组较对照组出院时节省费用为效益，结果显示效益成本比率为37.55∶1，尚不包括患儿家长因探视患儿所产生的误工费、交通费用，以及因减少住院时间、提前出院给患儿其他家庭成员减少的痛苦及无形成本。故微生态制剂金双歧早期干预较常规治疗有明确的经济学意义，可减少患儿家长的经济负担。

益生菌使用的安全性一直是我们所关注的，益生菌使用中最重要的问题之一是感染和菌血症。对于有先天性免疫缺陷的患儿、器官移植或癌症患儿益生菌要慎重使用，本研究中所有患儿对口服或鼻饲金双歧均耐受良好，血细菌培养均未见有益生菌生长。

总之，对早产儿早期给予口服微生态制剂金双歧，临床疗效显著，不但可减少胃肠道反应、避免喂养不耐受、促进早产儿生长发育，还可以降低院内感染发生，同时还具有较大的经济学意义，可减轻患儿家长的经济负担和并发症发生率低，无不良反应发生。金双歧口感好，临床依从性好，值得推广。

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