二甲双胍联合吡格列酮对初发2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝的疗效及对血清Vaspin水平的影响

2015-03-14曾静波庄晓明

河北医科大学学报 2015年5期

曾静波，庄晓明，穆君

（首都医科大学附属复兴医院内分泌科，北京100038）

内脏脂肪源性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）是近年来发现的一种内脏脂肪因子，具有胰岛素增敏作用，与肥胖、2型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）密切相关［1-4］；关于非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病机制目前尚不明了，胰岛素抵抗可能为其主要发病机制。二甲双胍及吡格列酮为临床常用的胰岛素增敏剂。本研究观察二甲双胍和吡格列酮联合治疗对新发T2DM并发NAFLD患者的效果及其对血清Vaspin水平的影响，旨在为阐明T2DM并发NAFLD的发生机制以及Vaspin与其关系提供进一步的依据。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年3月—2014年3月在我院住院及门诊就诊的新诊断T2DM患者81例，根据是否并发NAFLD分为初诊T2DM未并发NAFLD组37例，男性17例，女性20例，年龄35～75岁，平均（56.3±6.1）岁；初诊 T2DM 并发NAFLD组44例，男性19例，女性25例，年龄35～75岁，平均（53.2±8.2）岁。糖尿病未接受过任何治疗（包括饮食、运动且受试前均未采用胰岛素治疗和服用任何口服降糖药物），NAFLD均为初诊患者。另选择同期正常健康者作为对照组50例，男性28例，女性22例，年龄35～75岁，平均（51.2±9.1）岁；于1个月内未服用过任何药物，口服葡萄糖耐量试验糖耐量正常或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）＜5.5mmol／L，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜2.6 mmol／L，腹部超声或腹部CT提示无脂肪肝，转氨酶正常。排除标准：病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性及一些遗传性疾病、药物性肝病、胆道梗阻、肝硬化等；中-重度肾功能不全；妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；心功能Ⅲ～Ⅳ级患者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者；严重低血糖以及糖尿病酮症酸中毒，高渗性非酮症糖尿病昏迷等昏迷病史者。所有受试者均知情同意，并签署知情同意书。各组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法初诊T2DM并发NAFLD组在初次入组进行临床资料收集和标本采集后，进行二甲双胍及吡格列酮联合治疗，具体方案为盐酸二甲双胍0.5g，3次／d，吡咯列酮15mg，1次／d，服用半年。

1.3 检测方法所有受检对象于禁食8h后采集肘静脉血，口服75g无水葡萄糖行口服葡萄糖耐量试验及胰岛素释放实验，采集标本3 000r／min离心10min分离血清，冻存于-80℃冰箱中，统一测定。葡萄糖氧化酶法测定FPG，高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），放射免疫法测定空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平，自动生化分析仪测定血清丙氨酸转氨酶（alanine transferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（gama glutamyl transferase，GGT），Vaspin测定采用ELISA 法（美国R＆D Systems公司药盒）。用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数［HOMA-insulin resistance index，HOMA-IR=FPG（mmol／L）×FINS（mU／L）／22.5］。肝区超声检查由同一位超声医师在同一台机器（Envisor HD彩色超声多普勒仪）测试。

1.4 统计学方法应用SPSS16.0软件进行数据分析。对数据进行正态性检验，正态分布的计量数据以±s表示，非正态分布的计量数据以中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，分别采用单因素方差分析、两两比较q检验、配对t检验及秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清Vaspin水平比较初诊T2DM并发NAFLD组Vaspin水平显著高于初诊T2DM未并发NAFLD组及对照组（P＜0.01），初诊T2DM未并发NAFLD组Vaspin水平显著高于对照组（P＜0.01），见表1。

表1 3组Vaspin水平比较Table 1 Vaspin levels comparison among three groups(±s，μg／L）

＊P＜0.01与对照组比较＃P＜0.01与初诊T2DM未并发NAFLD组比较（q检验）

2.2 初发T2DM并发NAFLD组治疗前后各指标比较 T2DM并发NAFLD患者经二甲双胍联合吡格列酮治疗6个月后血浆FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、AST、ALT、GGT及血清 Vaspin均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05或＜0.01），见表2。

表2 T2DM并发NAFLD患者治疗前后相关指标比较Table 2 Comparison of general data and Vaspin levels pre and post-treatment in T2DM patients with NAFLD（n=44±s）

3 讨论

研究显示T2DM患者血浆Vaspin水平是升高的，糖尿病妊娠妇女皮下脂肪Vaspin含量显著高于血糖正常的妊娠妇女［5］。最近的一篇关于肥胖及T2DM中血浆Vaspin水平的Meta分析纳入了7项研究，共1 570例T2DM患者，结果显示T2DM患者血浆Vaspin水平显著高于正常人群［6］。本研究结果与上述研究结果一致。T2DM并发NAFLD患者血浆Vaspin水平显著高于T2DM未并发NAFLD患者及对照组。有研究显示NAFLD患者其血浆Vaspin显著高于正常对照组［7-8］，而关于T2DM并发NAFLD时Vaspin水平的变化目前研究不多，仅有余红艳等［9］研究显示 T2DM 并发NAFLD患者其血浆Vaspin水平低于T2DM未并发NAFLD患者。本研究与余红艳等研究不同可能因为入组T2DM患者不同，本研究入组患者均为初发并未经任何降糖治疗，而余红艳等研究入组的患者为就诊的T2DM患者，可能包括未治疗及已经在接受治疗降糖治疗的T2DM患者。

本研究用二甲双胍及吡格列酮联合治疗初发T2DM并发NAFLD患者，血糖及肝功能指标有明显下降，证明治疗有效，这与相关研究结果一致［10-11］，二甲双胍及吡格列酮联合治疗后，HOMAIR显著降低的同时，血清Vaspin水平也显著下降。目前认为Vaspin是一种内脏脂肪因子，具有胰岛素增敏作用。Vaspin水平治疗后下降的原因可能为：①降糖治疗后血糖下降。对T2DM患者进行胰岛素强化治疗或口服降糖药减低血糖可以降低Vaspin水平［12-13］。②改善胰岛素抵抗。本研究中Vaspin水平下降伴随主要反映胰岛素抵抗的指标HOMA-IR的明显下降。Barzegari等［14］研究结果显示，T2DM患者经过持续运动改善胰岛素抵抗后可以降低血浆Vaspin水平。③目前关于NAFLD的发病机制尚未明确，可能与氧化应激、脂质在肝细胞沉积以及胰岛素抵抗有关，Vaspin是一种具有胰岛素增敏的物质，其升高可能为拮抗胰岛素抵抗所致。本研究结果显示，Vaspin在初发T2DM合并NAFLD中升高以及治疗后显著下降进一步支持了胰岛素抵抗为T2DM发生脂肪肝的一个重要机制，并且Vaspin水平可以作为预测T2DM并发NAFLD的风险。

总之，二甲双胍及吡格列酮联合治疗T2DM并发NAFLD有效，血清Vaspin水平在T2DM并发NAFLD时升高，而在治疗后其血清水平明显下降。因此，Vaspin可作为T2DM发生NAFLD的风险指标，但本研究样本量尚少，仍需较大人群的进一步研究。

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