雷替曲塞单药二线治疗晚期食管癌疗效观察

吕会来，温士旺，李 勇，张月峰，徐延昭，田子强

（河北医科大学第四医院胸外五科，河北 石家庄050091）

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤，是一种严重威胁人类健康的疾病，其5年生存率低于20%［1］，复发和转移是影响食管癌患者远期生存的主要原因。化疗是晚期食管癌综合治疗的主要手段之一，食管癌的一线化疗以铂剂、氟尿嘧啶类、紫杉类为主，而一旦出现复发或转移，二线化疗整体效果难以满意，因此二线治疗方案目前尚无统一标准［2］。我科采用雷替曲塞单药二线治疗晚期食管癌患者32例，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年12月—2013年6月本院收治的晚期食管癌患者32例，男性23例，女性9例，年龄58～69岁，中位年龄63岁。所有病例均经病理组织学诊断为鳞癌。18例接受过手术治疗，20例曾接受过放疗（12例术后辅助放疗，8例根治性放疗），所有患者入组前4周内未接受过放化疗。淋巴结转移19例，肝脏转移17例，肺转移6例，骨转移1例，有14例同时有2个部位以上的转移，均具有客观可测量的病灶作为评价指标。18例患者既往采用顺铂／紫杉醇类方案化疗，14例采用顺铂／氟尿嘧啶方案化疗。所有患者无严重的心肺疾病、糖尿病史，ECOG评分≤2分，肝肾功能、血常规、凝血功能、心电图基本正常。

1.2 治疗方法 32例患者均采用雷替曲塞单药化疗，其中雷替曲塞3mg／m2，加入0.9%氯化钠100 mL静脉滴注，15min滴完，第1天，每21d为1个周期。每次化疗前30min行常规止吐处理，化疗期间避免接受冷刺激，注意保暖，并常规补液、保肝治疗，每周复查血常规、肝肾功能。如有白细胞或血小板降低，给予粒细胞集落刺激因子或白细胞介素1治疗。2周期后复查CT评价疗效，如果病灶缩小或稳定则继续化疗，疗程直到病情进展，最多化疗6周期。

1.3 评价标准 按照1998年 WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病 稳 定 （stable disease，SD）及 疾 病 进 展（progressive disease，PD），总 有 效 率 （repetition rate，RR）=（CR＋PR）例数／患者总数，临床获益率（progression free survival，PFS）= （CR＋PR＋SD）／患者总数，至疾病进展时间（time to progress，TTP）为化疗开始至肿瘤复发或进展的时间。化疗不良反应根据 WHO抗肿瘤药物急性和亚急性分级标准，分为0～Ⅳ级。≥2周后评价疗效，达到CR或PR患者4周后复查确认。

2 结 果

2.1 临床疗效 32例患者共完成140个周期的化疗，其中2例完成2周期，2例完成3周期，19例完成4周期，9例完成6周期。CR 1例（3.1%），PR 9例（28.1%），SD 8例（25.0%），PD 14例（43.8%），总有效率（CR＋PR）为31.2%，临床获益率（CR＋PR＋SD）为56.2%，中位TTP 5.9个月。2.2 不良反应 主要不良为骨髓抑制、乏力、恶心、呕吐、转氨酶升高等，多为Ⅰ～Ⅱ级，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。血液毒性主要是白细胞及血小板的下降，发生率为25.0%（8／32），应用粒细胞集落刺激因子及白细胞介素等对症治疗后，全部患者均能完成化疗。非血液毒性主要包括乏力、消化道反应、皮疹及转氨酶异常。消化道反应以食欲不振，轻度恶心、呕吐以及腹泻为主，发生率为28.1%（9／32），经常规对症治疗后均可缓解；18.8%（6／32）的患者出现轻度转氨酶异常，9.4%（3／32）的患者出现皮疹，37.5%（12／32）的患者出现乏力，停药后自动恢复正常。见表1。

表1 雷替曲塞单药二线治疗晚期食管癌的不良反应Table 1 Adverse reactions in raltitrexed as second-line treatment of advanced esophageal cancer（例数）

3 讨 论

对于晚期食管癌，传统化疗采用顺铂和氟尿嘧啶类药物为主的联合方案治疗，在此基础上，国际推荐了紫衫醇和顺铂联合方案。这些方案在晚期食管癌一线治疗的RR达到23%～65%。而一线治疗结束后患者一旦出现复发或转移，二线治疗结果往往不能令人满意，患者生活质量下降，1年生存率大约为20%［3］。二线化疗的目的是延长患者生命，改善其生活质量，选择哪种方案进行二线化疗目前临床上尚无定论，国际推荐以单药化疗为主的二线治疗。

雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，为喹啉叶酸盐类似物，在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸苷酸合成酶作用，从而抑制细胞DNA合成，其血浆消除半衰期长（50～100h），因此能停留在细胞内长时间发挥细胞毒性作用，21d只需15min静脉滴注即可［4-6］。当前主要用于治疗晚期结直肠癌［6］。但一些基础和临床试验表明其具有更为广阔的抗肿瘤谱，对食管癌［7］、胃癌［8］、胸膜间皮瘤［9］等亦均具有较好的抗肿瘤作用。

本研究将雷替曲塞单药二线应用于复发转移的晚期食管癌患者，发现患者对雷替曲塞的耐受性和依从性良好，绝大多数能按计划完成化疗。疗效方面，总有效率（CR＋PR）为31.2%，临床获益率（CR＋PR＋SD）为56.2%，等同于雷替曲塞单药在结直肠癌二线治疗中的疗效［10］。由于老年食管癌一般病程较长，病情发展缓慢，SD的患者也有可能获得生存获益。说明雷替曲塞单药在二线治疗晚期食管癌方面有一定效果。

有文献报道雷替曲塞在骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤及心脏毒性方面等不良反应发生率较低［11］。本研究结果与其基本一致。本研究结果显示雷替曲塞二线治疗晚期食管癌的主要不良为骨髓抑制、消化道反应、乏力、转氨酶异常等，但程度较轻，经积极对症治疗或停药后均得到较好控制，不影响化疗药物的继续使用，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者，具有较好的依从性。分析原因：除该单药本身不良反应较轻微以外，给药途径方便、用药时间短也是其优势。

综上所述，雷替曲塞单药二线治疗晚期食管癌疗效肯定，使用方便，减少了静脉暴露时间，诸如骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损伤等不良反应发生率较低，毒性可以耐受，且住院时间缩短，更易于患者接受，不失为一种二线治疗晚期食管癌安全有效的方案，值得进一步的临床研究和推广。

［1］ 张思维，张敏，李光琳，等.2003～2007年中国食管癌发病与死亡分析［J］.中国肿瘤，2012，21（4）：241-247.

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［10］ 余嘉文.雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察［J］.中国现代药物应用，2012，6（4）：18-19.

［11］ Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.