48 例临床拟诊为病毒性脑炎的抗NMDAR 脑炎10 例回顾性诊断分析

黄 磊，梁 波，李雪莲，王尚培，徐仿成，陈先文

病毒性脑炎是中枢神经系统最常见的感染性疾病，其病原学诊断主要依靠分子生物学PCR 技术检测病毒核酸或免疫学ELASA 方法检测病毒特异性抗体，但都只能对少数已知病毒进行检测，且阳性率较低。在临床工作中，排除了细菌、结核菌感染及隐球菌等特殊病原菌感染后大多数脑炎患者即考虑诊断为“病毒性脑炎”并予以相应的抗病毒治疗，其中只有部分患者脑脊液中可检测出病毒核酸或特异性抗体明确病毒性脑炎诊断，大部分患者拟诊“病毒性脑炎”而实际病因不明。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是近年来才被发现的一种自身免疫性脑炎［1］，国内近期才有个案及小样本报道［2～4］。本病的临床表现复杂多样，具体临床表现可因累及脑区及病变严重程度的不同而异，常见精神行为异常、癫痫发作、认知障碍及自主神经功能失调等神经精神症状［5］，与病毒性脑炎及急性播散性脑脊髓炎类似［6］。由于本病临床表现缺乏特异性，加之临床医生对本病认识不足及实验室检查条件的局限，临床常被误诊为原因不明的病毒性脑炎。本研究系将我科近2 y 收治的48 例临床拟诊为病毒性脑炎患者留取的脑脊液集中检测NMDAR 抗体，进行回顾性诊断，并将其中10 例NMDAR 抗体阳性患者的临床表现、影像学、脑电图及脑脊液细胞学特点进行总结分析。

1 资料和方法

1.1 研究对象 安徽医科大学第一附属医院神经内科2013 年1 月～2015 年1 月收治的48 例临床拟诊“病毒性脑炎”的患者，入选标准(1)急性或亚急性发病，存在癫痫发作、精神行为异常，认知障碍等脑炎症状;(2)脑脊液TORCH 病毒IgM 阴性，未明确存在I 型、II 型单纯疱疹病毒，巨细胞病毒，风疹病毒的现行感染。(3)影像学、脑脊液检查等排除细菌、结核菌感染及隐球菌等特殊病原菌感染。所有入组患者于入院24 h 内行腰穿检查，留取1 ml脑脊液标本冻存于-80℃低温冰箱中，待日后批量行NMDAR 抗体检测。

1.2 NMDAR 抗体检测 采用NMDAR-IgG 抗体检测试剂盒(Euroimmun 德国)，患者脑脊液30 μl(作为一抗)室温下在包被了含有特异性表达NMDAR 的转染细胞、未转染细胞(阴性对照)、大鼠海马及小脑组织共四种抗原的反应载片上孵育30 min，再加入标记硫氰酸荧光素的山羊抗人IgG(作为二抗)室温下孵育30 min，磷酸盐缓冲液冲洗载片5 min 后封片并在荧光显微镜下观察结果。

1.3 临床资料收集 收集并整理10 例NMDAR 受体阳性患者临床资料，包括病史、实验室检查、影像学、脑电图、脑脊液细胞学检查及治疗等。

2 结果

2.1 脑脊液NMDAR 抗体检测结果 全部48例临床拟诊“病毒性脑炎”患者行脑脊液NMDARIgG 抗体检测，共有10 例阳性(20.8%)(见图1)。

图1 1 例NMDAR 抗体检测结果

2.2 NMDAR 抗体阳性患者临床特点及治疗情况 10 例NMDAR 抗体阳性患者临床特点总结见表1，男性6 例，女性4 例，年龄16～70 岁。8 例患者发病前出现发热、上呼吸道感染或腹泻等前驱症状，1例患者发病时早期妊娠状态。首发症状癫痫发作及精神行为异常各有4 例，余2 例以头痛或意识障碍为首发症状。癫痫发作形式均为强直-阵挛性发作。4 例出现如意识模糊及谵妄状态的意识障碍。2 例有口角及四肢不自主运动。既往史除1 例“躁狂症”规律服用碳酸锂治疗5 y，余患者无特殊。

全部患者入院后均行抗病毒治疗，癫痫及精神症状给予对症治疗。2 例(病例2、5)在抗病毒治疗效果不佳后加用激素冲击治疗后症状得到明显改善。10 例患者中9 例症状缓解出院，1 例(病例1)在使用大剂量丙种球蛋白冲击治疗后症状仍未缓解。

表1 10 例NMDAR 抗体阳性患者临床特点

2.3 影像学检查 8 例行头部MRI 检查，余2例行头部CT 检查。1 例患者(病例2)头部MRI 示T2WI 及FLAIR 序列可见边缘叶点片状高信号。1例患者头部磁共振示多发性腔梗及白质脱髓鞘改变。余8 例影像检查未见明显异常。

2.4 脑脊液常规生化及细胞学检查 3 例患者(病例1，6，7)腰穿脑脊液压力增高(215～230 mmH2O)。脑脊液常规生化中5 例白细胞及蛋白稍增高，白细胞数22～29×106/L，蛋白0.49～1 g/L。另有1 例(病例7)仅蛋白轻度增高(0.55 g/L)，细胞数正常。其余5 例脑脊液常规生化未见异常。脑脊液TORCH 检查示4 例巨细胞病毒IgG 阳性，2 例风疹病毒及2 例I 型单纯疱疹病毒IgG 阳性，均未有IgM 阳性结果。6 例脑脊液细胞学检查示淋巴细胞为主的炎性反应，淋巴细胞比例65%～90%，3 例可见分化不一的浆细胞。其中1 例患者先后两次结果均为淋巴细胞反应。其余4 例患者脑脊液细胞学正常(见图2)。

图2 1 例NMDAR 抗体阳性患者脑脊液细胞学表现

2.5 脑电图检查 全部10 例患者均行脑电图检查，2 例(病例1，8)纺锤波形昏迷脑电图，1 例(病例4)棘波及多棘波，痫性放电。2 例中度异常脑电图。3 例轻度异常脑电图。1 例患者入院脑电轻度异常，1 w 后复查为中-重度异常。1 例脑电图正常。

2.6 实验室检查 3 例患者血常规白细胞轻度增高(14.33～16.29×109/L)。4 例肝功能异常，总胆红素27.39～31.75 μmol/L、谷草转氨酶64～104 IU/L，谷丙转氨酶70～170 IU/L。5 例患者磷酸激酶增高616～2330 IU/L。5 例患者尿常规见少量红细胞及隐血，结晶11～271 个/L。余检查未见异常。

3 讨论

抗NMDAR 脑炎是近几年才被发现并深入研究的一种中枢神经系统自身免疫性疾病。Dalmau 在2007 年发现部分女性畸胎瘤患者出现记忆减退、意识障碍、精神行为异常以及中枢性低通气等症状，并在患者体内发现了特异性抗NMDAR 抗体的存在［1］。当时这种疾病被认为是一种新型的副肿瘤边缘性脑炎，与肿瘤尤其是畸胎瘤关系密切。但随着越来越多未合并肿瘤的病例被报道，抗NMDAR 脑炎已成为一种独立的新型自身免疫性脑炎受到重视，其致病机理尚未明确［7］。

本文采用免疫荧光技术对48 例拟诊病毒性脑炎患者进行回顾性诊断分析，发现10 例患者脑脊液NMDAR 抗体阳性，结合患者病史和临床表现，此10例应修正诊断为“抗NMDAR 脑炎”，提示病因不明临床拟诊的病毒性脑炎中约20%为抗NMDAR 脑炎，值得临床医生注意。在实际工作中，对原因不明“脑炎”患者的鉴别诊断应考虑本病，并及时送检脑脊液行NMDAR 抗体检测。本组10 例患者的临床特点:(1)发病年龄多为中青年，无明显性别差异。(2)大部分患者发病前有类似病毒感染的前驱症状如头疼、发热、咳嗽及腹泻等。(3)临床表现以精神行为异常、癫痫发作较常见，大约1/3 患者有头痛、意识障碍、病理征及脑膜刺激征，少数患者有轻微肢体不自主运动。本组患者临床特点基本与文献报道一致［5］，但意识障碍比例较高，可能与行未规范化免疫治疗有关。

文献报道约30%～50%的抗NMDAR 脑炎患者头部影像学有异常表现，T2WI 或FLAIR 序列可见海马、大脑皮质、小脑、岛叶区、基底神经节或脑干的异常信号［4，5］。本组病例中影像学阳性率较低，仅1 例患者T2及FLAIR 序列边缘叶点片状高信号，提示部分抗NMDAR 脑炎影像学可能无特殊表现。抗NMDAR 脑炎患者脑电图多表现为弥散性慢波异常。文献报道抗NMDAR 脑炎有一种特殊脑电图表现“δ刷(delta brush)”，表现为慢波的基础上叠加快速β波，约见于20%的患者，对本病有一定的诊断价值，具有“δ 刷”的患者多伴不同程度意识障碍，预后相对较差［8］。本组大部分患者脑电图均呈现不同程度异常，包括癫痫放电、慢波异常，但未见“δ 刷”。

以往认为抗NMDAR 脑炎与肿瘤相关，但近年报道的病例有的未合并肿瘤，提示其他因素(如病毒感染)可能与发病有关。本组10 例患者中部分患者脑脊液TORCH 示巨细胞病毒、风疹病毒及I 型单纯疱疹病毒IgG 阳性，结合大多数患者发病前有明显的前驱感染症状，支持病毒的感染可能与抗NMDAR脑炎有一定联系的观点［9，10］，病毒感染可能通过分子模拟机制诱发NMDAR 自身抗体的形成并通过自身免疫反应引起中枢神经系统炎性损伤。本组5 例患者出现不同程度的肝功能异常及肌酶增高考虑与癫痫发作有关。

抗NMDAR 脑炎的脑脊液细胞学报道较少［4］。本文10 例患者6 例脑脊液细胞学异常，主要表现为淋巴细胞反应，可见少量激活及转化型淋巴细胞，3例可见浆细胞，未见中性粒细胞及吞噬细胞。病毒性脑炎细胞学常以激活淋巴细胞反应为主，大部分可伴少量中性粒细胞及激活的单核吞噬细胞。这提示抗NMDAR 脑炎的脑脊液细胞学特点与一般病毒性脑炎虽然都以淋巴细胞反应为主，但可能有一定差异，即抗NMDAR 脑炎脑脊液中浆细胞出现率较高，中性粒细胞及激活的单核吞噬细胞较少见，但这一现象需要更多病例加以证实。

目前抗NMDAR 脑炎的治疗尚无明确的标准化治疗方案，但鉴于其自身免疫介导的致病机制，应首选免疫治疗，包括大剂量甲强龙、免疫球蛋白、血浆置换等，若合并肿瘤则应立即行肿瘤切除［5］。对于是否使用抗病毒药物，尚存在争议。虽然本病并非病毒直接感染中枢神经系统所致，但鉴于部分病例存在病毒感染诱因，抗病毒治疗有助于消除病毒感染诱发的自身免疫反应，可能对疾病控制有一定益处。本组部分患者未经免疫治疗而单用抗病毒药物症状亦有改善，可能与此有关，但也不能排除抗NMDAR 脑炎存在自发缓解。我们认为有病毒感染证据(如前驱感染症状、病毒抗体阳性)的情况下，可联合使用抗病毒药物。

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