川崎病静脉内注射丙种球蛋白治疗耐药的危险因素积分的临床意义

王娟娟　陈爱武

作者单位： 230051　合肥　安徽省儿童医院风湿免疫科



川崎病静脉内注射丙种球蛋白治疗耐药的危险因素积分的临床意义

王娟娟陈爱武

作者单位： 230051合肥安徽省儿童医院风湿免疫科

[摘要]目的探讨川崎病患儿大剂量静脉内注射丙种球蛋白(IVIG)耐药的危险因素积分的临床意义。方法回顾性分析2009年至2014年收治的256例川崎病患儿的临床资料，通过IVIG耐药的危险因素加权积分，统计分析危险因素加权积分对IVIG疗效及冠状动脉损伤的影响。结果与IVIG治疗有效的患儿相比,IVIG治疗无效的患儿具有更高的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素和C反应蛋白(P均<0.05)；相反，IVIG治疗无效的患儿血小板和血钠均降低(P均<0.05)；危险因素积分≥3更容易发生IVIG治疗无反应(OR=10.470，P<0.05)；并且IVIG耐药的危险因素积分≥3的患儿更容易并发冠状动脉损伤(OR=7.941，P=0.003)。结论IVIG耐药的危险因素加权积分可更好地预测川崎病患儿的IVIG无反应性和并发冠状动脉损伤情况。

[关键词]川崎病；丙种球蛋白；危险因素；儿童

川崎病(Kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身性中度大小血管炎症性改变为主要病理特征的急性发热性出疹性小儿疾病，可累及血管、皮肤、黏膜和淋巴结等多个器官[1]。冠状动脉瘤是其最严重的并发症，对未治疗的患儿，20%～30%的患儿并发冠状动脉扩张，病死率为2%左右[2]。急性期给予大剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenous immune globulin ，IVIG)是治疗川崎病的有效方法[3]，但有10%～20%的患儿对首次使用IVIG耐药[4]。这类患者更容易发展至冠状动脉瘤。目前报道[5]，对IVIG耐药的危险因素包括中性粒细胞增高、高C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)增高、低白蛋白、低血钠和低血红蛋白等。但IVIG耐药的危险因素在各个报道中并不一致。Egami 等[6]对2 180例川崎病患者的各项指标综合分析发现，量化各项指标后通过积分预测IVIG耐药具有更高的敏感性和特异性。为此，本文根据Egami等的方法对我院川崎病患儿进行回顾性分析，对IVIG耐药的危险因素加权积分，探讨更好预测IVIG耐药及并发冠状动脉损伤的方法。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年10月至2014年10月在我院确诊的256例川崎病患儿。其中男性150例，女性106例，男女比例为1.4 ∶1；年龄3个月～14岁，其中≤6个月，31例；6个月～14岁，225例。临床诊断标准[7]:患儿发热时间至少5 d，在排除其他有相似症状疾病时满足以下5项临床表现中任意4项：急性期四肢呈红斑和水肿，恢复期手指或脚趾顶端出现脱皮现象；全身多形性皮疹；颈部淋巴结肿大(≥1.5 cm)；对称性无痛性球结膜充血；口腔及嘴唇出现充血皲裂，出现草莓舌，口腔和咽部粘膜弥散性充血；另外，患儿有发热但不足4项临床表现，如有冠状动脉损伤者(二维超声心动图或者冠状动脉造影)也可诊断为KD。

1.2方法参照Egami等[6]的方法，回顾性分析256例川崎病患儿的临床资料,包括发病年龄、性别、开始治疗时间、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、C反应蛋白(CRP)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素、血钠。按IVIG治疗效果将患儿分为IVIG有效组(218例)和IVIG无效组(38例)。IVIG治疗有效定义为IVIG后48 h内体温下降至37.5℃以下和CRP至少下降50%。冠状动脉病变诊断标准为心脏彩超显示冠状动脉内膜回声增强，直径变宽。轻度：瘤样扩张明显而局限，内径小于4 mm；中度：单发、多发或者普遍性，内径4～7 mm；重度：巨瘤样扩张，内径≥8 mm，涉及多个分支。小儿冠状动脉内径正常参考标准：小于3岁，<2.5 mm；3～9岁，<3 mm；大于9岁，<3.5 mm。对于危险因素积分，1分包括：① ≤6个月；② 治疗开始时间≤4天；③ 血小板计数≤300×109/L；④ CRP≥8 mg/dL。2分：ALT≥80 U/L。

2结果

2.1两组患者IVIG耐药危险因素比较分析256例川崎病患儿资料的结果显示，IVIG治疗无效的患儿有38例，占14.8%；两组的性别比例差异无统计学意义(P>0.05)；IVIG治疗无效的患儿较IVIG治疗有效患儿具有更高的AST、ALT、LDH、总胆红素和C反应蛋白(P均<0.05)；相反，IVIG治疗无效的患儿血小板和血钠均降低(P<0.05)。详见表1。

2.2两组患儿的IVIG耐药危险因素积分分析根据Egami 等[6]的方法，对两组患儿可能的IVIG耐药危险因素积分进行分析，结果表明，年龄<6个月、治疗开始时间<4 d、PLT≤300(×109/L)、CRP≥8 mg/dL和ALT≥80 IU/L均是IVIG耐药的危险因素(P均<0.05)，但危险因素积分≥3的患儿更容易发生IVIG治疗无反应(OR=10.470，P<0.05)，OR值均大于其他独立的危险因素的OR值(见表2、表3)。因此，危险因素积分法能更好地预测IVIG的反应性。

表1　两组患者临床检查比较(n=256)

表2　两组患者IVIG耐药的危险因素比较(n=256)

2.3IVIG耐药危险因素积分对两组患者冠状动脉损伤的比较IVIG耐药危险因素积分对冠状动脉损伤的预测见表4。结果表明，IVIG耐药危险因素积分≥3的患儿更容易并发冠状动脉损伤(OR=7.941，P=0.003)。

3讨论

川崎病虽然属于急性自限性疾病，但也是一种全身性血管炎症性疾病，常累及冠状动脉。在我国其发病率也逐年增高，现已成为儿童后天获得性心脏病的首要原因之一。急性期给以大剂量IVIG是治疗川崎病的有效方法[3]，然而仍有10%～20%的患儿对首次IVIG耐药。IVIG耐药的患儿易发生冠状动脉损伤。因此，早期识别IVIG无反应对降低患儿的病死率和提高患儿的远期疗效具有重要意义。

目前有关探讨IVIG耐药的危险因素主要是针对发病年龄、开始治疗时间、血小板计数、ALT、AST、CRP、ALB、总胆红素和血钠等多个危险因素进行单一评价[8]。由于每位患儿机体在KD整个病程中的反应存在个体差异，这些危险因素对IVIG耐药的评估价值也存在很大的差异，加上各个报道的临床标本例数有限，因此上述的各个危险因素对IVIG耐药的评估价值也不尽相同。李土桂等[8]研究显示Hb、CRP、ESR和WBC在IVIG敏感组和不敏感组差异无统计学意义，仅仅ALB在两组间差异有统计学意义。而张芝艳等[9]研究发现血小板计数、ALT、CRP、ALB和总胆红素在IVIG敏感组和IVIG耐药组差异有统计学意义。同样血钠水平对IVIG耐药的评估价值在各个文献报道就不一致，袁迎第等[10]报道血钠在IVIG耐药组和IVIG敏感组差异有统计学意义，并且Kobayashi等[11]认为血钠≤133 mmol/L是冠脉损伤的危险因素。而张芝艳等[9]并未发现血钠在两组间有差异。本研究结果虽然显示血钠在两组间差异有统计学意义，但是两组均值差异并不大，有待于进一步增加样本量以明确之。

表3　两组患者IVIG耐药的危险因素OR值

表4　IVIG无反应危险因素积分对冠状动脉损伤比较(例)

本研究通过对我院10年来KD患儿IVIG耐药的危险因素进行加权后综合衡量，发现患者年龄<6个月、治疗开始时间<4 d、血小板计数、C反应蛋白和ALT这5个危险因素积分≥3对IVIG耐药的OR值明显大于各个IVIG耐药危险因素对IVIG耐药的OR值。因此IVIG耐药危险因素的总积分能更好地预测KD患儿的IVIG治疗无反应性。并且IVIG耐药危险因素积分≥3的患儿，并发冠脉损伤的可能性更大，OR=7.941(P=0.003)，因此IVIG危险因素积分也能很好地预测KD是否会合并冠脉损伤。IVIG耐药的川崎病患者的病情更为复杂，不仅临床治疗起来比较麻烦，其并发症也更多。对于积分≥3的患儿，要更加注意其IVIG疗效。及时发现IVIG治疗无效，及时更改治疗方案。对于IVIG不敏感川崎病患者的治疗,临床主要有增加丙种球蛋白的剂量或者联合使用糖皮质激素类药物，中性粒细胞酶抑制剂治疗,血浆置换,肿瘤坏死因子(TNF)单抗治疗,以及细胞毒性免疫抑制剂治疗等。另外IVIG耐药危险因素积分也与冠状动脉损伤有一定的相关性。因此，对于IVIG耐药危险因素积分≥3的患儿，需更加关注其冠状动脉的损伤情况，及早发现冠状动脉损伤并发症并对其进行干预。

参考文献

[1]张雅媛,钱小青,李娟,等. 川崎病281例临床分析[J]. 安徽医学,2012,33(1):29-32.

[2]Jamieson N, Singh-Grewal D.Kawasaki disease: a clinician’s update[J].Int J Pediatr,2013,2013:645391.

[3]Furusho K, Kamiya T, Nakano H, et al. High dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease[J]. Lancet,1984,2(8411):1055-1058.

[4]Wallace CA, French JW, Kahn SJ, et al. Initial intravenous gammaglobulin treatment failure in Kawasaki disease[J]. Pediatrics,2000,105(6):e78-e78.

[5]Moffett BS, Syblik D, Denfield S, et al. Epidemiology of immunoglobulin resistant kawasaki disease: results from a large, national database[J].Pediatr Cardiol,2015,36(2):374-378.

[6]Egami K, Muta H, Ishii M, et al. Prediction of resistance to intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease[J]. J Pediatr, 2006,149(2):237-240.

[7]American Heart Association. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease[J].Circulation,2001,103(2):335-336.

[8]李土桂,付四毛,刘玉玲,等.儿童静脉注射丙种球蛋白治疗不敏感川崎病的临床特点及方法研究[J].临床荟萃,2014,29(3):327-329.

[9]张芝艳，朱洁，钮建宏,等.川崎病患者对静注丙种球蛋白无反应的影响因素及冠状动脉损伤程度[J].山东医药，2014,41(41):65-66

[10]袁迎第，李鹏飞，孙军,等.丙球不敏感川崎病临床特征及危险因素分析[J].黑龙江医药，2014,3(3):690-691.

[11]Kobayashi T, Inoue Y, Takeuchi K,et al. Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease[J].Circulation,2006,113(22):2606-2612.

(2015-05-15 收稿2015-10-08 修回)

Clinical significance of weighting score for risk factors of resistance to intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease

WangJuanjuan,ChenAiwu

DepartmentofRheumatismImmunity,AnhuiChildren’sHospital,Hefei230051,China

[Abstract]ObjectiveTo study the clinical significance of weighting score for risk factors of resistance to high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) in children with Kawasaki disease (KD). MethodsClinical data of 256 cases of children with KD from 2009 to 2014 were retrospectively analyzed, and the effect of weighting score for risk factors of resistance to IVIG on IVIG therapy and coronary artery lesions was statistically evaluated. ResultsCompared with patients sensitive to IVIG therapy, patients resistant to IVIG therapy had significantly higher serum levels of AST, ALT, LDH, STB (serum total bilirubin) and CRP (P<0.05), but with significantly lower PLT and serum sodium (P<0.05). Patients with weighting score for risk factors greater than or equal to 3 were more liable to develop resistance to IVIG therapy (OR=10.470,P<0.05) and complication such as coronary artery lesions (OR=7.941,P=0.003). ConclusionWeighting score for risk factors of resistance to IVIG has advantage to predict nonresponsiveness to IVIG and complication such as coronary artery lesions in KD children.

[Key words]Kawasaki Disease; Immunoglobulin; Risk Factors; Child

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.11.006