2004年～2013年肺癌患病风险基因相关临床研究文献的计量学分析

邹建军　苏珊　张贤兰　黄惠怡　岑文昌

2004年～2013年肺癌患病风险基因相关临床研究文献的计量学分析

邹建军苏珊★张贤兰黄惠怡岑文昌

［摘要］目的掌握近10年来国内外肺癌患病风险基因相关临床研究动态。方法以Embase、Pubmed为文献检索数据库（2004年1月至2013年12月），分别对纳入文献的出版年、国家、期刊、研究机构、作者及所研究基因进行计量学分析。结果该领域年发文量一直较多，2004年到2008年缓慢增长，2008年后则趋向平缓；发文量最多的国家、期刊、机构及作者分别为美国、《Lung Cancer》（肺癌）、MD Anderson Cancer Center（美国MD安德森癌症中心）、Park JY；该领域共统计出相关基因312个，其中以p53和CDKN1A基因研究最多。结论肺癌患病风险基因相关临床研究仍受广大研究员关注，且涉及基因种类繁多，寻找有特异性和敏感性的基因至关重要。

［关键词］肺癌；患病风险基因；文献计量学

作者单位：广州市胸科医院肿瘤科，广东，广州511095

Bibliometrics analysis of clinical research literature on lung cancer predisposing genes from 2004 to 2013

ZOU Jianjun, SU Shan★, ZHANG Xianlan, HAUNG Huiyi, CEN Wenchang
(The Oncology Department of Guangzhou Chest Hospital, Guangzhou, Guangdong, China, 511095)

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the status of clinical research literatures on lung cancer predisposing genes in recent 10 years.Methods The clinical trails related to lung cancer predisposing genes were searched through Embase, and Pubmed database between January 2004 and December 2013. The publication years, origin of countries, journals, institutions, authors and genes of the eligible bibliometric were analyzed. Results A total of 674 publications were included. The numbers of publications was always high, increased slowly in the first five years, and were stable in the second five years. The origin of countries, journals, institutions and authors with the largest number of publications was United States, Lung Cancer, MD Anderson Cancer Center, Park, J.Y, respectively. The publications included 312 genes in this field, with p53 and CDKN1A gene being the most.ConclusionLung cancer predisposing genes are still under the researchers’attention, and involved a wide variety of genes. Searching for more sensitive and specific genes will be an important target in the future researches.

[KEY WORDS] Lung cancer; Predisposing genes; Bibliometric

肺癌是世界范围内最常见的癌症，近50多年来，世界各国特别是工业发达国家肺癌的发病率和病死率均迅速上升。1955年～2005年我国肺癌发病率以每年1．63%的速度增长，至2005年我国肺癌新发病例数为536 407人，死亡病例数475 768人［1］。根据中国癌症中心登记数据显示，2010年中国肺癌发病率为46．08／100 000，在所有肿瘤里面其发病率是最高的［2］。美国2010年新发肿瘤患者150多万，其中肺癌患者22万多例，约占总数的15%，也是居各类癌症之首［3］。吸烟一直被认为是肺癌的主要危险因素，但是一些长期吸烟的人从未罹患肺癌，而一些不吸烟的人反而罹患肺癌，说明个体对肺癌的患病风险存在差异。因此有必要寻找肺癌的易感基因，为肺癌的防治提供参考。为了更好地掌握肺癌患病风险相关基因的研究动态和发展趋势，我们运用文献计量的方法，对有关肺癌易感性基因的研究文献进行了分析与评价。

1　材料与方法

1．1文献检索

选取目前全球最大最具权威性的生物医学与药理学文献数据库，位于荷兰的Embase数据库和美国的Medline／Pubmed数据库，2个收录范围既有交叉又有区别的权威数据库进行检索。为提高文献的查准率，Embase数据库进行Emtree（主题检索）扩展检索，辅以自由词的题目及摘要字段的检索；Medline／Pubmed数据库进行MeSH（主题检索）检索，辅以自由词的题目及摘要字段的检索。拟定的检索词为肺癌风险、肺癌、风险及基因。肺癌的英文检索词包括（1）MeSH词lung neoplasm（肺癌），（2）EMtree词lung cancer（肺癌），（3）自由词检索使用lung cancer（肺癌）、lung tumor*（肺部肿瘤）、lung neoplasm*（肺癌）、lung carcinoma*（肺癌）、Pulmonary neoplasm*（肺癌）。风险的英文检索词包括（1）MeSH词risk（风险），（2）EMtree词检索使用risk，（3）自由词检索使用lung cancer risk*（肺癌风险）、risk*of lung cancer（肺癌风险）。

基因的英文检索词为gene*（基因）。检索时间限定为2004年1月至2013年12月，物种限定为人类，语种不限。

1．2文献纳入与排除标准

（1）全部与研究疾病发生风险有关基因及基因产物的临床研究；（2）meta分析或系统评价文献；（3）纳入文献能提供足够信息的摘要或可以获取全文资料。个案研究（病例报道）不纳入分析。数据库来源不同，但作者、题目及出版年相同的文献按1篇统计。纳入与排除的过程由2名研究人员独立进行并交叉核对，若有不同意见则与临床医生（主任医师）、专业研究员等组成的小组讨论决定。

1．3文献计量分析

对最终纳入文献的出版年（when）、作者（who）、国家（where）、研究机构（where）、发表期刊（where）、对涉及的基因（what）及其产物进行计量学分析。

2　结果

2．1检索结果

Embase数据库检出文献2 058篇，Medline／Pubmed数据库检出文献1 185篇。去重后，两库共检出文献2 311篇，人工筛选后共纳入674篇文献。

2．2计量学分析结果

2．2．1文献发表年限分析

2004年1月至2013年12月肺癌患病风险相关基因临床研究文献分布如图1。该领域每年发文量均在45篇以上。2008年前文献数量增长较为缓慢，至2008年达到最高（104篇）。2008年后发文量开始下降，发文量基本在60篇上下波动。

图1　2004年～2013年发表肺癌患癌风险相关文献年份分布Figure 1　The distribution of literatures about lung cancer risk from 2004 to 2013

2．2．2世界各国研究文献发文量分析

统计发现进行该领域研究的国家和地区达42个，发文量前10名国家分布如图2所示。美国在此领域发文量最多，达162篇，中国次之。同时可见发文量前10名的国家中，大多数为发达国家。

2．2．3期刊分析

纳入的研究的文献发表在168种生物医学期刊上，平均每刊发文4．01篇。发文量排前10名的期刊分布如表1所示。英文期刊《Lung Cancer》（肺癌）发文量最多，《Carcinogenesis》（癌症）次之。2004年～2013年发表的肺癌患病风险相关基因研究文章排前10名期刊占总发表论文数的56．4%，提示该领域文献刊登的期刊数目繁多，但仍有一定的集中性。

2．2．4文献发表的研究机构

为避免产生重复数据，仅统计了通讯作者的机构。对674文献的研究机构进行统计分析，共统计出280个研究机构进行患肺癌风险相关基因方面研究，发文量排前10名的机构见表2。其中以美国的MD Anderson Cancer Center（MD安德森癌症中心）发文量最多，而韩国的Kyungpook National University（庆北国立大学）次之；国内以中国医学科学院及南京医科大学研究比较多。

图2　2004～2013年发文量排前10名的国家Figure 2　The amount of published literatures of the top 10 countries from 2004 to 2013

表1　2004年～2013年发文量前10名的期刊Table 1　The amount of published literatures of the top 10 journals from 2004 to 2013

2．2．5文献发文量超过4篇的作者及研究机构

根据洛特卡和普赖斯对科学家的生产率和活动规律的研究［4］，发表论文为N篇以上的作者为该学科的杰出科学家，即核心作者，其中N＝0．749×（ηmax）1／2，式中ηmax为发文量最多的作者发表的论文数量。本研究发现韩国的Park在10年间发文量最大（8篇），为该领域作出了巨大贡献。由此可知ηmax＝8，代入上述公式得到N＝2，即发文量＞2篇的作者为核心作者。统计发现592第一作者中，核心作者共有28个。其中发文量＞2作者详见表3。

2．2．6文献中涉及的患肺癌风险相关基因分析

674篇肺癌患病风险相关基因研究文献共涉及相关基因312个，发文量排前10名的基因见表4。从2004年1月至2013年12月，文献研究最多的肺癌患病风险基因为：p53，CDKN1A，GSTM1等，说明这些基因是肺癌患病风险基因研究领域的热点，未来仍然是研究的重点。

3　讨论

本文对2004年～2013年Embase、Pubmed数据库中肺癌患病风险基因相关临床研究的文献进行了计量学分析，发现肺癌患病风险相关基因方面的研究目前正处于稳定发展阶段，多个国家已经开展了这方面的研究。该领域每年发表的文献均在45篇以上，2004年至2008年期间持续增长，此后略有下降并保持稳定。这说明科研工作人员对该领域的研究在2008年前后已经达到比较成熟段。2008年开始有所下降，可能是由于近年来欧美国家重视肺癌的预防，尤其是美国控烟工作的完善，吸烟率下降明显，而使得肺癌的发病率下降。

我们发现，该研究领域发文量排名前十的国家多为发达国家，这可能是因为基因相关临床研究使用的检测基因或蛋白的方法成本较高，需要一定的经济实力支撑才能开展。此外，我们对发文量较多的作者、单位和期刊进行了分析和汇总，从而为研究员快速了解该领域研究动态提供了一定的参考的指引作用。

表2　2004年～2013年该领域发文量前10名的机构Table 2　The amount of published literatures of the top 10 institutions from 2004 to 2013

表3　2004年～2013年该领域研究的核心作者Table 3　The core authors in this field from 2004 to 2013

表4　2004年～2013年发文量前10名的基因Table 4 The top 10 genes in this field from 2004 to 2013

在肺癌患病风险基因研究中，其中研究p53的最多，CDKN1A次之。p53是一种肿瘤抑制基因，Lane和Crawford［5］于1979年发现了一种编码蛋白质为53 KD的基因，故命名为p53基因。有研究［6］表明，突变型p53蛋白在非小细胞肺癌中的阳性表达率为30%～65%。在小细胞肺癌中的阳性表达率为44%～80%。p53基因突变是肺癌发生的重要关键基因之一，Rafnar等［7］研究发现在p53上15q15．2发生突变，肺癌患病风险明显增加。在一些回顾性研究［8－9］中发现p53基因codon 72多态性能够提示肺癌高危性。Liu［10］等对15篇文章中1 770肺癌病人进行meta分析，发现吸烟病人中p53突变的概率是不吸烟病人的2．7倍，提示吸烟患者中p53突变更高，同时提示患肺癌风险更高。多项研究［11－13］还表明，p53基因codon 72多态性是肺癌易感性一个重要因素，但具体机制尚未明确，这可能是未来肺癌易感性研究的方向之一。CDKN1A基因定位于人第6号染色体短臂的2带1区（6p21．2），其为单拷贝基因，是近年来发现的细胞周期蛋白依靠性激酶抑制剂家族中的重要成员。CDKN1A既与肿瘤抑制作用密切相关，又能通过抑制周期素依赖激酶复合物活性，协调细胞周期、DNA复制与修复之间的关系，从而将肿瘤抑制作用与细胞周期控制过程紧密相连。Ma等［14］研究显示CDKN1A突变可成为预测肿瘤患病风险潜在指标。而在肺癌的研究中，Choi［15］发现CDKN1A如果出现3个位点突变，提示患肺癌风险更大。

根据本研究结果，我们提出未来研究方向：在单一基因的分析中，可以发现一些基因与肺癌患病风险之间有关联的阳性结果，大多是一些抑癌基因突变或多态性与肺癌患病风险增加的关联，如p53、CDKN1A等。但未找到明确的关键基因或瓶颈基因，其特异性及敏感性仍有待进一步研究。由于肺癌患病过程的复杂性，单一基因的改变往往与其相关性较小，未来可以关注多个基因联合检测。联合其他基因共同预测来提高预测效能也是一种较可靠的方法，然后再进一步证实它们各自的作用权限。总的来说，随着越来越多的肺癌患病风险基因的发现，相关研究也会越来越具体化，其作用机制及应用也会更加明确。这将有助于发现肺癌发病过程中的致病通路，找到其中的关键基因，更好地预测肺癌的患病风险，寻找肺癌新的治疗靶点。

参考文献

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通讯作者：★苏珊，E-mail：susan705＠126．com

基金项目：广东省医学科研基金（A2013527）；广州市医药卫生科技资助项目（20131A011078）