甲状腺功能亢进症合并烟雾病1 例报告并文献复习

李 韶，莫修凤，陈嘉峰

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)是甲状腺腺体本身合成释放过多的甲状腺激素引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。而烟雾病(moyamoya disease，MMD)又称脑底异常血管网病，是双侧颈内动脉虹吸部及大脑前动脉、大脑中动脉起始部严重狭窄或闭塞，软脑膜动脉、穿通动脉等小血管代偿增生形成的脑底异常血管网为特征的一种脑血管病。临床上甲亢合并烟雾病的患者少见，近年来报道的例数逐渐增加。现将我科诊治的1 例报告如下，并结合文献进行分析。

1 临床资料

患者，女性，19 岁，因左侧肢体麻木4 d，伴活动不灵、言语笨拙1 d 入院。患者4 d 前无明显诱因出现左侧肢体麻木。1 d 前出现左侧肢体活动不灵，伴有言语笨拙、口角向右歪斜。既往:甲状腺功能亢进症10 余年，平素有心悸、乏力、易怒、消瘦等症状，规律口服药物治疗(甲巯咪唑10 mg 3/d，心得安20 mg 3/d)。3 m 前行131I 放射治疗，未再口服药物治疗。入院查体:血压:124/75 mmHg，心率:101 次/min。神清，构音障碍，突眼，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，直、间接对光反射灵敏，左侧中枢性面舌瘫，四肢肌张力正常，左上肢近端肌力1 级，远端肌力3 级，左下肢肌力3 级，右侧肢体肌力5 级，四肢腱反射对称引出，左侧Babinski 征及Chaddock 征阳性，余神经系统查体未见阳性体征。辅助检查:血、尿、便常规、血生化、血尿酸、同型半胱氨酸、风湿三项、免疫五项、抗中性粒细胞胞浆抗体、外科综合均正常;甲状腺功能:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)17.22(3.1～6.8)pmol/L，游离甲状腺素(FT4)51.79(12.0～22.0)pmol/L，促甲状腺素(TSH)0.005(0.27～4.2)μIU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体289.80(＜35)IU/ml，甲状腺球蛋白抗体43.73(＜115)IU/ml。甲状腺彩超:甲状腺实质弥漫性改变，甲状腺右叶结节。头部MRI:右侧额叶急性脑梗死，左侧额叶点状缺血灶(见图1)。头部MRA:双侧大脑中动脉、大脑前动脉管腔纤细，显影较淡，以右侧大脑中动脉为著，远端未见显示，颅底可见纤细血管影，双侧后交通动脉走形于大脑后动脉区，并可见限局性狭窄，诊断为moyamoya 病(见图2)。颅内段血管彩色多普勒超声(TCD):左侧颈内动脉发出眼动脉之后重度狭窄或闭塞，右侧大脑中动脉闭塞或极重度狭窄，后循环代偿性改变，左侧大脑后动脉代偿合并狭窄。颈部动脉超声(CA):左侧颈内动脉呈相对低流速高阻力血流信号改变，考虑颈内动脉中远段重度狭窄或闭塞;双侧颈内动脉纤细，结合TCD 检查，符合moyamoya 病颈内改变。综上，诊断为脑梗死、烟雾病、甲状腺功能亢进症。给予131I 放射治疗、改善循环、营养神经、抗血小板聚集治疗，患者住院12 d，甲亢症状明显好转，肢体肌力有所恢复，左上肢肌力3 级，左下肢肌力4 级，病情好转出院。半年后随访:患者甲亢症状明显减轻，左上肢肌力5-级，左下肢肌力5 级。复查甲状腺功能:TSH 8.930 μIU/ml，FT3 4.48 pmol/L，FT4 16.86 pmol/L。

图1 头部DWI 显示右侧额叶高信号病灶

图2 头部MRA 示双侧大脑中动脉、大脑前动脉管腔纤细，远端未见显示，双侧后交通动脉可见限局性狭窄，远端分支较发达

2 讨论

MMD 最早于1955 年由日本学者报告，是以双侧颈内动脉虹吸部及大脑前动脉、大脑中动脉起始部严重狭窄或闭塞，软脑膜动脉、穿通动脉等小血管代偿增生形成的脑底异常血管网为特征的一种脑血管病。其发病率低，多见于日、中、韩国家，发病机制尚不清楚。甲亢是一种自身免疫性疾病，患者体内过多的甲状腺激素可通过改变血管反应性对动脉壁造成损伤，女性显著高发。而甲亢合并烟雾病者临床上较少见，最早于1991 年由Kushima 等［1］首次报道2 例。

2.1 发病机制 甲亢合并烟雾病的确切发病机制目前尚不清楚，这两种疾病在遗传因素、自身免疫反应、动脉管壁炎性反应以及血流动力学方面可能存在病因学联系。(1)遗传因素:甲亢与烟雾病均有明显的家族聚集倾向。Miyawaki 等［2］发现MMD 患者易感基因RNF213 c.14576G＞A(rs112735431)变异与动脉粥样硬化引起的颅内动脉狭窄或闭塞有关。而甲亢也有免疫相关基因异常，Tokimura等［3］首次报道一对母女均患甲亢合并烟雾病，相关文献表明二者均存在免疫学相关基因异常，提示可能存在共同的遗传基础。本例患者为青年女性，其姨妈患有甲亢，可能存在一定的遗传基础。(2)自身免疫方面:Kitahara 等［4］研究发现烟雾病患者存在抗自然T 细胞和双链脱氧核苷酸的自身抗体，而甲亢的免疫刺激被认为与T 细胞功能失调有关。因此，T 细胞功能障碍可能是两者病因的关键联系。Tendler等［5］认为甲状腺TSH 受体抗体与大脑动脉某些抗原成分发生交叉免疫反应，进而导致免疫介导的血管炎。此外，有报道称甲亢患者经糖皮质激素和血浆置换治疗后烟雾病的临床症状和血管炎性改变会逐渐得到改善，提示免疫状态改变所致的血管炎性改变也可能是两者发病的联系所在。(3)血流动力学方面:甲状腺毒血症时血管对交感神经系统的敏感性增加，而颈内动脉虹吸部以及大脑基底节周围的动脉是烟雾病的好发处，这些血管主要由发自颈上神经节的交感神经支配，可导致脑动脉收缩、脑灌注降低，易引起缺血性脑卒中的发生;甲亢状态下脑代谢和需氧量增加，导致脑组织缺血缺氧，超过脑血管的代偿能力，最终通过侧支循环来代偿，导致烟雾病的发生。Colleran 等［6］研究发现血清游离甲状腺素水平与同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平呈正相关，而高同型半胱氨酸血症是脑梗死的独立危险因素，因此更易患缺血性脑血管病;此外，有研究发现甲亢患者甲状腺毒血症期间凝血因子Ⅷ水平增高使血液处于高凝状态，以上因素均可使烟雾病患者发生缺血性脑血管的概率增加。

2.2 临床特点 甲亢合并烟雾病好发于年轻女性，这可能与甲亢女性发病比例高有关，且多发生于抗甲状腺药物治疗初期或剂量突然增加时，这可能与体内甲状腺激素水平突然变化，导致血流动力学改变有关，因此合理调整甲状腺激素水平对于甲亢合并MMD 患者极其重要。另外，甲状腺素可增加脑功能代谢及耗氧量，并有缩血管效应，使脑灌注降低，且甲亢时血液处于高凝状态，这些都加重了烟雾病患者缺血性卒中事件的发生。本例患者为青年女性，既往甲亢病史，无脑血管病高危因素，除甲亢临床表现外，伴随局灶性神经功能缺损症状，经严格治疗甲亢后，患者临床症状明显改善，随访无脑血管病复发。

DSA 是目前诊断烟雾病的金标准，但由于其有创且价格昂贵，不易被患者接受。有人发现应用TCD 对烟雾病患者进行随访，与DSA 之间有很好的一致性。由于MRA 和TCD既无创又价廉，在临床上易被患者接受。本例患者行TCD、CA 检查与头部MRA 报告结果大体一致。总之，对于拟诊烟雾病患者，早期进行TCD 或者MRA 检查可以尽早发现病变血管。

2.3 治疗及预后 由于甲亢合并MMD 的发病机制尚不明确，因此目前对治疗尚无定论，主要包括内科对症治疗和外科手术治疗。内科治疗关键在于抗甲状腺药物及对症支持治疗，由于甲亢合并MMD 多发生在甲亢治疗初期或剂量增加时，因此合理调整甲状腺激素水平有助于神经系统症状的恢复和防止复发。Endo 等［7］提出血管重建术是甲亢合并烟雾病的最佳治疗方法，可以提高MMD 患者的脑灌注，改善长期预后，同时手术期间控制甲亢症状和脑血流动力学是治疗成功的关键。因此，对于甲亢合并MMD 患者早期抗甲状腺药物治疗效果不佳时，手术治疗也可能是一种较好的选择。

3 结论

甲亢合并烟雾病确切发病机制尚不清楚，仍需搜集大量的临床资料进一步研究。由于甲亢合并MMD 多发于成年女性，且多在甲亢治疗初期或抗甲状腺药剂量增加时，因此，临床上遇到青年卒中，尤其是女性患者应常规筛查甲状腺功能、头部MRI、MRA，有条件时可行DSA 检查，以便早期发现烟雾病，积极抗甲状腺药物治疗或手术治疗往往可以改善长期预后。

［1］Kushima K，Satoh Y，Ban Y，et al.Graves'thyrotoxicosis and Moyamoya disease［J］.Can J Neurol Sci，1991，18(2):140-142.

［2］Miyawaki S，Imai H，Shimizu M，et al.Genetic Analysis of RNF213 c.14576G ＞A Variant in Nonatherosclerotic Quasi-Moyamoya Disease［J］.J Stroke Cerebrovase Dis，2015，24(5):1075-1079.

［3］Tokimura H，Tajitsu K，Takashima H，et al.Familial moyamoya disease associated with Graves'disease in a mother and daughter:Two case reports［J］.Neurol Med Chir (Tokyo)，2010，50(8):668-674.

［4］Kitahara T，Okumura K，Semba A，et al.Genetic and immunologic analysis on moya-moya［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，1982，45:1048.

［5］Tendler BE，Shoukri K，Malchoff C，et al.Concurrence of Graves'disease and dysplasticcerebral blood vessels of the moyamoya variety［J］.Thyroid，1997，7(4):625-629.

［6］Colleran KM，Ratliff DM，Burge MR.Potential association of thyrotoxicosis with vitamin B and folate deficiencies，resulting in risk for hyperhomocysteinemia and subsequent thromboembolic events［J］.Endocrine Practice，2003，9(4):290-295.

［7］Endo H，Fujimura M，Niizuma K，et al.Efficacy of revascularization surgery for moyamoyasyndrome associated with Graves'disease［J］.Neurol Med Chir(Tokyo)，2010，50(11):977-983.