应用Logistic回归模型分析头孢唑林致不良反应的危险因素

何志超，刘永茂，汪锦飘，陈广惠（中山大学孙逸仙纪念医院药学部，广州 510120）

头孢唑林系第一代注射用头孢菌素，为半合成的β-内酰胺类广谱抗菌药物，对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强的抗菌作用，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌等，并且使用前无须进行皮试，故临床应用广泛。但国家食品药品监督管理总局于2014年1月发布的第59期《药品不良反应（ADR）信息通报》[1]中，提醒临床需警惕头孢唑林注射的ADR。因此，本研究应用Logistic回归模型分析头孢唑林致ADR的危险因素，以减少用药风险，保障头孢唑林的用药安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究为回顾性研究，分层随机抽取2013年1－6月于我院静脉滴注头孢唑林的住院患者。每月抽取5 d的头孢唑林的使用者，抽取的具体日期则应用SPSS的随机化数字生成。

1.2 抽样方法

采用公式N＝Z2*P*（1－P）/E2抽取病例数。其中，N为抽样数，Z为调查置信度，P为样本的离散度，E为抽样误差范围。当P＝0.5 时，P*（1－P）为最大值。本研究将E控制为5%，故所计算出的N为384，扩大10%的样本量，故应抽取病例总数为423。

1.3 数据采集与分析

采用SPSS19.0 收集以下数据：年龄、性别、诊断、用药医嘱、ADR 信息等。应用Logistic 回归模型分析头孢唑林ADR的发生率与年龄、性别、给药剂量的关系，以调整后的优势比（OR）表示扣除其他因素作用后某一危险因素的作用。所有检验采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究共纳入855 例患者，ADR 组与非ADR 组分别为30、825例，高于研究初始设定的423例，表明本研究的抽样误差控制在5%以下。

患者平均年龄为（63.17±16.26）岁（2～94 岁），ADR 组与非ADR组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ADR组中65岁以上的人群比例高于非ADR组。ADR组与非ADR组中头孢唑林的平均给药剂量分别为（1.43±0.54）、（1.35±0.48）g，差异无统计学意义（P＞0.05），ADR 组给药剂量＞2 g 的使用者比例高于非ADR组。ADR组与非ADR组中头孢唑林的平均给药浓度分别为（12.27±6.93）、（10.83±6.04）mg/ml，差异无统计学意义（P＞0.05），ADR组中给药浓度＞20 mg/ml的比例高于非ADR 组。ADR 组与非ADR 组的溶剂种类、平均给药剂量、手术患者构成比间差异均无统计学意义（P＞0.05）。患者基本信息见表1。

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

2.2 ADR相关危险因素分析

855例静脉滴注头孢唑林的住院患者中，有30例患者出现ADR（3.51%），ADR 组与非ADR 组二者间的比较结果见表2。与非ADR 组相比，ADR 组中单次给剂量2 g 以上的比例、0：00-8：00时静脉给药的比例、给药浓度为20 mg/ml及以上的比例均高于非ADR组。

以ADR 的出现作为因变量，对各影响因素进行了单因素Logistic回归模型分析，筛选单次给药剂量、给药时辰、给药浓度等因素进入多因素分析。多因素Logistic 回归模型分析采用Stepwise 方法，纳入回归方程的水准为0.05，剔除标准为0.10。最终结果表明，单次给剂量2 g以上、0：00－8：00静脉给药、给药浓度为20 mg/ml 及以上三者的非调整OR 值分别为13.75[95%置信区间（CI）：2.423～78.028，P＜0.001]、2.340（95%CI：1.043～5.253，P＝0.034）、7.857（95%CI：1.566～39.431，P＝0.003）。上述结果表明，单次给剂量2 g 以上、0：00－8：00 静脉给药、给药浓度为20 mg/ml 及以上是头孢唑林致ADR的独立危险因素，详见表2。

表2 头孢唑林致ADR危险因素分析Tab 2 Analysis of risk factors for adverse reaction of cefazolin drugs

2.3 受试者工作特征曲线（ROC）对ADR预测分析

分别以单次给药剂量、给药时辰、给药浓度为检验变量构建ROC曲线（见图1），三者的ROC曲线下面积(AUC)分别为：0.665、0.406、0.539。最终结果表明，ADR 发生的临界值为：给药浓度7 mg/ml、给药时辰在0：00－9：05 之间、单次给药剂量为1.75 g。头孢唑林致ADR发生的临界值见表3。

3 讨论

迄今，国内尚未见头孢唑林致ADR的危险因素分析，本研究的多因素Logistic回归模型分析结果表明，单次给药剂量、给药时辰、给药浓度均为头孢唑林致ADR的独立危险因素。

图1 危险因素预测ROC曲线Fig 1 ROC curve of risk factors

表3 头孢唑林致ADR发生的临界值Tab 3 Predictive thresholds for adverse reaction of cefazolin drug

世界卫生组织（WHO）将ADR 分为6 类，包括剂量相关型、剂量无关型、剂量相关与时间相关型、时间相关型（迟发型）、停药型、治疗意外失败型[2]。结合本研究所得结果，头孢唑林给药2 g以上发生ADR的风险是13.75倍，ADR发生临界值为1.75 g，由此表明头孢唑林致ADR可能属于剂量相关型，但仍需进行长期研究以排除剂量相关与时间相关型。

皮质醇激素是ADR 发生后常用的药物之一，考虑到人体自身皮质醇分泌的节律性，早上8：00 是人体皮质醇分泌的高峰，午夜0：00 是最低峰，因此笔者考察了给药时辰对ADR 发生的影响。结果，0：00－8：00 滴注发生ADR 的风险为2.340倍，且本文所得的ADR 发生临界值为0：00－9：05 之间，此结果从侧面反映了皮质醇分泌的节律性对ADR的发生产生了影响，但该理论仍需要进行大型的随机对照试验验证。

本研究的局限性：（1）纳入样本量偏少。（2）本研究仅为回顾性研究，未对两组进行严格的配对。因此，仍需要进行更大样本量的随机对照试验验证。

本研究结果表明，单次给药剂量＞1.75 g、给药时间介于0：00－9：05、给药浓度＞7 mg/ml等均是头孢唑林致ADR的独立危险因素，且头孢唑林的ADR属于剂量相关型，临床上使用头孢唑林可对患者进行危险因素预判，对可能发生ADR的高危患者进行适当的监护，以促进安全、有效应用头孢唑林。

[1]国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报：第59期：关注头孢唑林注射剂的严重不良反应[EB/OL].[2014-01-26].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/96374.html.

[2]Edwards IR，Aronson JK.药物不良反应：定义、诊断与管理[J].药物不良反应杂志，2001，3（2）：93.