脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染文献计量分析

刘 旭，李 悦，蔡 芸，王 睿，王 瑾（.解放军总医院临床药理研究室，北京 00853；.解放军总医院转化医学中心，北京 00853）

脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染文献计量分析

刘 旭1，李 悦2，蔡 芸2，王 睿2，王 瑾2
（1.解放军总医院临床药理研究室，北京 100853；2.解放军总医院转化医学中心，北京 100853）

[摘要]目的：从文献计量学角度对国内外脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗中枢神经系统（CNS）感染方面相关文献进行分析，旨在为抗感染工作领域研究者提供参考。方法：检索PubMed、SCI、Embase、中国知网等数据库，检索时间为建库至2014年3月，采用文献计量学方法，应用EndNote 6.0软件进行分类整理，对纳入文献的年代、通讯作者、文章类型、被引文频次等进行统计分析。并对CNS感染的原因、主要疾病、症状、治疗现状以及脑室内或鞘内注射抗菌药物特点进行分析讨论。结果：共检索文献1737篇，符合纳入标准540篇，分布在355种期刊上，按发文量《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》排名第一；文献量总体呈现上升趋势，主要文章类型为病例报告和综述均为183篇；单篇文章被引文频次最高为560次，发文数排名前三位的国家依次为美国、英国、日本。结论：脑室内或鞘内注射抗菌药治疗CNS感染方法越来越受到关注，因其可避免血脑屏障影响，在脑室内或鞘内达到更高的药物浓度，效果比传统方法更佳，但目前治疗效果主要体现在病例报告中，还需要高质量的随机对照临床试验确证其治疗效果。

[关键词]脑室内；鞘内；抗菌药物；CNS感染；文献计量分析

Bibliometric analysis of CNS infection treated with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics

LIU Xu1, LI Yue2, CAI Yun2, WANG Rui2, WANG Jin2
(1. Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Translational Medical Center, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Objective: To investigate the treatment with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics for CNS infection based on a bibliometric approach and provide reference for anti-infection researchers. Methods: We searched PubMed, SCI, Embase, CNKI database, etc. EndNote 6.0 software was used to sort these articles from the publication year, corresponding author, literature type, cited frequency, etc. Cause of CNS infection, main diseases, symptoms, route of infection, treatment status, the difference between traditional treatment methods and intraventricular or intrathecal injection of antibiotics were analyzed. Results: A total of 1737 papers were collected, 540 papers met the inclusion criteria, distributed over 355 kinds of journals. Journal of Antimicrobial Chemotherapy was the top in respect of the published paper numbers. The numbers of literature showed an overall upward trend, meanwhile the case report and review were the main type of literature. The highest cited frequency of paper was 560. The top nation with published paper numbers was the United States, following by England and Japan. Conclusion: The treatment by intraventricular or intrathecal injection of antibiotics in CNS infection with higher concentration and good efficacy attracts more attention for its avoiding the blood-brain barrier impact. While the effect was only reported by case report, high quality randomized controlled clinical trials are needed to confirm its therapeutic effect.

[KEY WORDS] Intraventricular; Intrathecal; Antibiotics; CNS infection; Bibliometric analysis

中枢神经系统（CNS）感染是神经系统的常见病和多发病，主要是由于各种病原体侵犯CNS实质、被膜及血管等引起的急性或慢性疾病。CNS感染严重威胁人类生命。常规的治疗方法如全身静脉给药难以在感染部位达到治疗浓度，脑室内注射或鞘内注射抗菌药物时，药物直接作用在脊髓和脑的表面，可迅速在脑脊液中达到有效的抗菌药物浓度，疗程短，起效十分迅速[1]。本文通过对脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染的应用进行文献计量分析，旨在为抗感染领域工作者提供参考和借鉴。

1　资料与方法

1.1检索策略

计算机检索外文数据库：PubMed、Embase、SCI从建库到2014年3月为止所发表的文章，以（“intraventricular injection” or “intrathecal injection”）and（“antibiotics” or “antibacterial agents”） and （“CNS infection” or “central nervous system infection” or “ventriculitis” or “meningitis” or “brain abscess” or “neurocysticercosis” or “toxoplasmosis” or “epidural abscess”）为检索词进行检索；中文数据库：中国知网，从建库到2014年3月为止所发表的文章，以（“脑室内注射”或“鞘内注射”）和“抗菌药物”和（“中枢神经系统感染”或“CNS 感染”或“脑室炎”或“脑膜炎”或“脑脓肿”或“脑囊虫病”或“弓形体病”或“硬膜外脓肿”）为检索词进行检索，采用EndNote 6.0软件进行筛查重复文献并且进行人工筛查去重。

纳入和排除标准：纳入脑室内注射或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染相关论著、综述、病例报告等，排除信件、摘要、论文、会议文章。

1.2评价内容

去重后，采用文献计量学方法提取数据，以EndNote 6.0软件对文献的外部特征，包括文献的年份、国家、期刊、被引频次、文献类型进行分类整理，文献类型包括病例报告、综述、临床研究、基础实验研究、药物安全与合理应用，其中临床研究包括临床试验、临床治疗研究、临床观察与分析、疗效观察，药物安全与合理应用包括回顾性调查、不良反应事件评价、治疗体会、护理对策，并对CNS感染的原因、治疗现状以及脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗特点进行分析。采用Excel建立评价表数据库，对上述各项指标进行统计分析。

2　结果

2.1文献检出情况

共检出文献1737篇，其中Embase 205篇，PubMed 448 篇，SCI 121篇，中国知网963篇。经筛查排除重复文献675篇，与主题无关480篇，会议、论文、信件、摘要42篇，最终纳入文献共计540篇，其中英文368篇，中文172篇。综述（183篇）及病例报告（183篇）为主要文章类型，均占总文献数量的34%。其次为临床研究（83篇），药物安全与合理应用（76篇），基础实验研究（15篇）。

2.2文献发表的年代分布

第一篇关于脑室内注射或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染的外文文献发表于1946年，在20世纪70年代到20世纪80年代文献数量增加，之后有下降的趋势，近年来又出现上升的趋势，其中在1974年最多，达到16篇。关于上述研究中文第一篇文献发表于1971年，随后总体呈现波动性逐年上升的趋势，以2011年最多为19篇。详见图1。

图1　脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗CNS 感染文献发表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about the CNS infection treated with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics published in literature

2.3文献发表作者、期刊、国家及语言

发文量4篇以上的第一作者分别为：Veyssier P（6篇），Marier C（4篇），McCracken GH Jr（4 篇）。

文献共纳入540篇，分布在355种期刊上。本文列出外文文献刊载5篇及5篇以上的期刊分别为：《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》（10篇）， 《Lancet》（9篇），《Clinical Infectious Diseases》（7篇），《JAMA》（7篇），《New England Journal of Medicine》（7篇），《Journal of Neurosurgery》（7篇），《Annals of Pharmacotherapy》（6篇），《Journal of Infectious Diseases》（6篇），《Journal of Pediatrics》（5篇），《Scandinavian Journal of Infectious Diseases》（5篇）。上述期刊对应的影响因子（IF）依次为：5.439，39.027，9.416，30.387，54.42，3.227，2.923，5.778，3.736，1.64（数据源自2013年JCR）。

外文发表的总文献数量排名前5位的国家，依次为美国（127篇），英国（31篇），日本（23篇），德国（23篇），法国（22篇）。

2.4文献被引频次

笔者对被引频次最高的前10位文献进行统计，详见表1。

3　讨论

3.1检索范围及途径

PubMed、Embase和SCI数据库都是国际上收录时间长、范围广的综合性医学知识库，收录内容各有侧重，可综合反映国际文献研究的大体趋势；CNKI数据库是国内综合性医学知识库，能基本反映国内文献研究的趋势。由于各数据库之间都存在着重复现象，使用EndNote 6.0软件和双人独立手工去重后的文献更能够真实反映文献报道的数量和趋势。

表1　被引频次前10位文献分布Tab 1 Distribution of the top ten papers in terms of cited frequency

3.2文献发表年份

外文文献在1974年最多，而后下降，近年来又呈现逐年上升趋势。1974年文献发表内容主要为脑膜炎治疗，包括新生儿脑膜炎，研究药物主要为庆大霉素。可能由于此种方法无明确剂量规定，易造成神经系统的损害等原因，文献量下降，而随着耐药菌株不断增多，治疗效果下降，脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗方式又引起了人们的关注。相较于过去，近年来文献报道了更多耐药菌株脑膜炎感染，关于脑室内注射多粘菌素的研究增多。

3.3发表作者、期刊、国家及文献类型的分析

CNS感染是神经系统的常见病和多发病，其治疗越来越复杂，主要是由于细菌对抗菌药物的敏感性下降、院内CNS感染增多以及抗菌药物难以在感染部位达到有效的抗菌浓度[2]。CNS感染具有较高的致死率和致残率[3]，目前主要采用静脉滴注抗菌药物治疗[4]。脑室内注射或鞘内注射抗菌药物时，药物直接作用在脊髓和脑的表面，不受血脑屏障的影响，可迅速在脑脊液中达到有效的抗菌药物浓度，具有疗程相对较短，起效迅速，操作简单的特点[5-6]。结果分析显示，脑室内注射或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染的应用研究不断增加，发文数最高的第一作者Veyssier P，主要研究方向是以庆大霉素、妥布霉素、紫苏霉素等抗菌药物治疗脑膜炎为主；本文最终纳入540篇文章，分布在355种期刊上，按发文量《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》排名第一，期刊发表内容包括脑室内或鞘内注射多粘菌素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌CNS感染，脑室内注射万古霉素治疗李斯特菌脑膜炎，脑室内注射环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染脑膜炎等；《Lancet》发表内容包括脑室内注射庆大霉素治疗脑膜炎，新生儿脑膜炎的治疗等；单篇引文频率最高560次；发文数排名前3位的国家为美国、英国、日本；文献类型最多为综述及病例报告，目前美国FDA尚未正式批准任何抗生素用于脑室内注射。

3.4研究内容分析

3.4.1CNS感染的危险因素及诊断 CNS感染主要是由各种病原体（包括细菌、病毒、螺旋体、寄生虫和立克次体等）侵犯脑实质、脊髓及其被膜和血管等引起的急慢性炎症性或非炎症性疾病[7]，病原体主要通过血源性感染、局部扩散、直接感染、神经感染这四种途径侵入CNS造成感染[8]。由CNS感染引起的疾病主要有：脑室炎、脑膜炎、脑脓肿、硬膜外脓肿、脑囊虫病等。我国每年CNS感染发病人数超百万例，而脑膜炎是临床上常见的感染类型[9]。CNS感染的主要临床表现是发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）。随着病情进一步发展可能出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿，甚至出现运动、感觉障碍，小脑功能障碍，癫痫发作和痴呆等临床表现[10-11]。但感染症状依病原菌有所不同，如新型隐球菌性脑膜炎，可能出现剧烈头痛、听视觉损害、免疫力低下等[12]。而有些类型的细菌性脑膜炎患者也可无典型的症状和体征，如新生儿，其细菌性脑膜炎的临床表现为体温不稳、倦怠、高音调哭叫、烦躁等[13]。

传统诊断依据患者症状、体征及脑脊液常规、生化、细胞学检查，结合影像学检查，对患者做出初步诊断。但由于CNS感染临床表现复杂多变，抗菌药物的应用使脑脊液检查呈现不典型改变，在这些不典型病例中，难以从患者的症状和脑脊液生化及细胞学中区分化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎等，给鉴别诊断带来困难[14]。目前，主要诊断方法有聚合酶链反应（PCR）分析、脑脊液乳酸水平、脑脊液革兰染色、反向免疫电泳、葡萄球菌A蛋白协同凝集反应以及乳胶凝集反应等[15-16]。PCR分析是目前CNS感染的首选诊断方法[17]，通过基因扩增可检测脑脊液中敏感以及特异的病原菌[18-19]。脑脊液革兰染色可对患者进行病原学鉴定；根据脑脊液乳酸水平，可鉴别细菌性及非细菌性脑膜炎。反向免疫电泳、葡萄球菌A蛋白协同凝集反应及乳胶凝集反应等可用于检测患者脑脊液中多种致病菌的特异抗原，尤其是革兰染色阴性患者[11]。

3.4.2脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗特点 常规治疗CNS感染的方法是在胃肠外的部位，如全身静脉大剂量应用抗菌药物，但疗效欠佳[20-21]。主要是由于血脑屏障的存在，使抗菌药物无法在脑脊液中达到治疗浓度以及耐药菌的增多[14]。脑室内或鞘内注射抗菌药物，药物直接作用在脊髓和脑的表面，因此不需要透过血脑屏障，作用直接，可快速在蛛网膜下腔达到有效的抗菌药物浓度且既减少大量全身用抗菌药物毒副作用，又可在感染病灶达到有效治疗浓度[22]。Pfausler 等[23]将10例颅内出血并发葡萄球菌性脑室炎行脑室外引流术的患者随机分为治疗组和对照组，对照组接受静脉内滴注万古霉素（2 g·d-1），治疗组接受万古霉素脑室内注射（10 mg·d-1）。结果显示对照组患者脑脊液万古霉素最大浓度为（1.73±0.40） μg·mL-1，治疗组患者在给予万古霉素1 h后即达到最大浓度（565.58±168.71）μg·mL-1。万古霉素在脑脊液中推荐的最低浓度为5 μg·mL-1，但对照组患者中始终未达到该浓度。脑室内注射万古霉素与静脉内给药相比，在脑脊液中可达到更高的药物水平，然而脑室内或鞘内注射抗菌药物这种治疗方法存在争议，主要是由于在抗菌药物剂量的把握上存在困难而引起相关不良反应。尹有宽等[24]用两性霉素B脂质体静脉滴注联合两性霉素B鞘内注射治疗9例新型隐球菌性脑膜炎患者，两性霉素B总剂量达20 ~ 30 mg，不良反应发生率高达100%。为减少不良反应的发生，目前的应对方法主要为减少鞘注次数，延长鞘注间隔时间，用脑脊液混合药物鞘内注射，控制鞘内注射药物剂量[25]。

目前，国内外以脑室内注射或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染的研究较少，病例报告中多为鞘内注射或脑室内注射联合全身静脉滴注抗菌药物治疗CNS感染，但剂量和疗程上没有明确，尚无一些严格的用药剂量规定，易造成神经系统的损害[26]。且操作过程的无菌化应引起注意[27]。应多开展前瞻性、多中心、大样本的随机对照试验，为脑室内注射或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染的治疗效果、可行性、安全性、疗程等临床应用提供可靠依据。

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·案例分析·

收稿日期：（2014-11-03 修回日期：2015-02-06）

[作者简介]刘旭，女，药师，研究方向：抗菌药物的合理应用。E-mail：liuxu199061@sina.com

[通信作者]蔡芸，女，副研究员，研究方向：临床药理学与抗菌药物的合理应用。E-mail：caicaihh@yahoo.com.cn

[基金项目]北京市自然科学基金资助项目（7122167）；国家科技部十二五重大专项滚动课题项目（2012ZX09303004-002）

[中图分类号]R97

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0251 – 05