替罗非班联用硝普钠对急性心肌梗死患者心肌灌注和早期心功能的影响

马先林，马 玉，乔瑞省，傅宏义（.首都医科大学附属北京康复医院急诊科，北京 0044；.山东日照城区医院药剂科，山东日照 7686；.解放军总医院药品保障中心，北京 0085）

替罗非班联用硝普钠对急性心肌梗死患者心肌灌注和早期心功能的影响

马先林1，马 玉2，乔瑞省1，傅宏义3
（1.首都医科大学附属北京康复医院急诊科，北京 100144；2.山东日照城区医院药剂科，山东日照 276826；3.解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

[摘要]目的：探讨替罗非班联合硝普钠经血栓抽吸导管冠脉内注射对急性心肌梗死患者心肌灌注血流和早期心功能的疗效。方法：选取急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急诊PCI术中高血栓负荷患者48例，随机分为2组，每组24例。48例冠脉血栓病例均经过反复血栓抽吸后，对照组经抽吸导管冠状动脉内注入替罗非班，观察组经抽吸导管冠状动脉内注入替罗非班和硝普钠。观察两组患者注射药物后冠状动脉造影图像，梗死相关动脉TIMI血流，计算校正TIMI帧数（cTFC），观察术后7 d、30 d左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）。结果：冠状动脉内注射药物后冠状动脉造影显示对照组患者获得TIMI 3级血流者有23例（95.8%），观察组24例全部获得了TIMI 3级血流（100.0%），两组差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组的cTFC明显少于对照组[（20 ± 2）vs（25 ± 3），P < 0.05]，差异有统计学意义。观察组术后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD亦均优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。30 d内两组患者出血并发症及低血压并发症的发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：对于高血栓负荷的STEMI患者，经血栓抽吸导管冠状动脉内联合注射硝普钠及替罗非班能够使患者缺血心肌血流灌注更加充分，改善急诊PCI中无复流现象，有利于左室功能的早期恢复。[关键词] 心肌梗死；ST段抬高；经皮冠状动脉介入术；血栓；替罗非班；硝普钠

Effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside on myocardial perfusion and early cardiac function in patients with acute myocardial infarction

MA Xian-lin1, MA Yu2, QIAO Rui-sheng1, FU Hong-yi3
(1. Emergency Department, Beijing Rehabilitation Hospital of Capital Medical University, Beijing 100144, China; 2. Department of Pharmacy, Rizhao City Area Hospital, Rizhao 276826, China; 3. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Objective: To study the effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside through thrombus aspiration catheter on myocardial perfusion and early cardiac function in acute myocardial infarction patients. Methods: A total of 48 ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with heavy thrombosis burden were divided into control group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban injection) and observation group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban combined with sodium nitroprusside injection) with 24 patients in each group. Baseline clinical data, TIMI grade 3 blood flow and corrected TIMI frame count (cTFC) were compared in two groups. Left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-systolic dimension (LVESD) were also compared after 7, 30 days. Results: The baseline clinical characteristics were similar between the two groups (P > 0.05). Coronary angiography after intracoronary injecting drugs showed that the ratio of TIMI grade 3 blood flow was similar between control group and observation group (95.8 % vs 100.0%, P > 0.05). The cTFC in observation group was less than that in control group [(20 ± 2) vs (25 ± 3), P < 0.05]. LVEF, LVEDD, LVESD at 7 and 30 days in observation group were superior to those in control group with the significant difference (P < 0.05). The complication rate of bleeding and hypotension during 30-day follow-up observation was similar between two groups (P > 0.05). Conclusion: Intracoronary administration of tirofiban combined with nitroprusside through thrombus aspiration catheter during PCI in STEMI patients with heavy thrombosis burden can improve reperfusion in the infarction area and clinical results.

[KEY WORDS] Myocardial infarction; ST-segment elevation; Percutaneous coronary intervention; Thrombosis; Tirofiban; Sodium nitroprusside

急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注方法，可以使罪犯血管尽早恢复完全而持续的正常血流，显著减少心肌梗死面积，改善左室功能障碍，降低死亡率。STEMI时梗死相关动脉常富含血栓，动脉远端微循环栓塞、微血管痉挛以及内皮功能障碍，PCI可能会使血栓滑落以及末端微循环栓塞，导致出现慢血流或无复流现象，心肌灌注不足。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班具有很强的血小板抑制作用，可降低手术中的冠脉血栓负荷和继发的远端微循环栓塞事件，有效重建冠脉灌注、恢复缺血心肌血流。Wang等[1]研究结果显示，冠脉内注射替罗非班可以明显改善梗死动脉血流和心肌灌注，降低术后30 d的主要不良心脏事件（MACE），不增加出血并发症。硝普钠具有改善内皮功能和微循环痉挛的作用，经冠状动脉内快速注射硝普钠能有效改善STEMI患者急诊PCI中无再流现象[2]。替罗非班联合硝普钠同时冠状动脉内注射效果如何，国内外较少报道。本文旨在探讨STEMI患者急诊PCI时，在血栓抽吸基础上行冠脉内联合注射替罗非班和硝普钠能否进一步改善心肌灌注血流和早期左心功能。

1　资料与方法

1.1研究对象

入选2012年2月 – 2013年7月期间符合急诊PCI适应证的急性STEMI患者，通过绿色通道经桡动脉或股动脉穿刺行急诊PCI术中出现慢血流或无复流者48例。入选标准：18岁≤年龄≤75岁，发病时间≤ 12 h，心电图相邻2个导联ST-T抬高及动态演变，肌钙蛋白（cTNT）升高，冠状动脉造影证实梗死相关罪犯血管完全闭塞或次全闭塞，有大量血栓影或提示有冠脉内血栓的形态特征，TIMI血流≤2级。排除标准：年龄 > 75岁，STEMI发病时间> 12 h，心源性休克（收缩压< 90 mm Hg大于30 min或者需要静脉使用升压药物或主动脉内球囊反搏），既往有出血性疾病（消化道溃疡、脑出血及其他出血性疾病），血小板计数< 100×109·L-1，对阿司匹林或肝素过敏或耐药（包括肝素引起的血小板减少），有严重的肝、肾功能不全的患者。按冠脉内注射药物的不同分为对照组（替罗非班，24例）及观察组（替罗非班+硝普钠，24例）。

1.2治疗方法

冠脉造影术前，患者于急诊科内嚼服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg；普通肝素3000单位经动脉鞘管注射。诊断性冠状动脉造影后，将符合入选标准的患者随机分为2组。导丝通过病变后，于球囊扩张之前使用血栓抽吸导管（ZEEK，ZEON Medical公司，日本）抽吸血栓，抽吸导管头端跨越严重狭窄或闭塞段后开始负压抽吸，抽吸完毕后在负压状态下撤出导管。抽吸导管用肝素盐水反复冲洗后，重复抽吸血栓2 ~ 4次，直到血管远端可见血流。再次反复肝素盐水冲洗导管后，沿PTCA导丝送抽吸导管跨越严重狭窄或闭塞段处，通过导管向冠脉内缓慢注射药物。对照组注入替罗非班（25 μg·kg-1，鲁南恒康，规格12.5 mg/支，鲁南制药集团股份有限公司），观察组注入替罗非班（25 μg·kg-1）和硝普钠（200 μg），每种药物均2 min内注射完毕。2 min后重复造影并评定冠状动脉血流速度，术中追加肝素50 ~ 70 u·kg-1，完成PCI手术，术中持续监测患者的血压和心率变化。急诊PCI只干预梗死相关血管，两组患者PCI术后均给予替罗非班持续静脉滴注，0.15 μg·kg-1，维持48 h；阿司匹林100 mg，qd；氯吡格雷75 mg，qd。患者出院后严格遵照冠心病二级预防指南要求，给予阿司匹林100 mg，qd，长期口服；氯吡格雷75 mg，qd，至少维持12个月；他汀类调脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂。

1.3观察指标

（1） 心肌梗死溶栓试验：TIMI血流分级，TIMI 0级：闭塞远端血管无造影剂通过；TIMI 1级：病变远端血管有少量造影剂通过，但远端血管床不能充分显影；TIMI 2级：远端血管可完全显影，但是远端狭窄段造影剂流速慢于近端血管，并且狭窄远端造影剂排空延缓；TIMI 3级：远端狭窄段造影剂流速与近端血管相同，造影剂迅速充盈而且排空正常。（2）校正的TIMI帧数（cTFC）：按1996年Gibson等[3]提出的TIMI帧数计数方法评价。（3）通过心脏多普勒彩超评估术后7 d及30 d左心室功能指标：左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室收缩末期内径（LVESD）。

1.4统计学分析

数据采用SPSS11.5软件包进行统计检验。计量资料用（x± s ）表示，两样本间资料采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；P < 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般临床资料

两组患者各24例，其临床基线资料见表1，在年龄、性别、血脂、血糖、血压等方面的差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2TIMI血流分级及校正TIMI帧数（cTFC）

两组患者的罪犯血管经过血栓抽吸导管抽吸血栓后注入药物，复查血管造影，并均成功完成PCI治疗。两组患者的罪犯血管、药物支架的长度和直径，均无统计学差异。冠脉内给药后两组患者获得的TIMI血流分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组的cTFC明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表1　两组患者临床基线资料比较. n=24Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of patients between two groups. n=24

表2　两组患者注射药物后再灌注指标比较. n=24Tab 2 Comparison of reperfusion indexes after administration of drugs between two groups. n=24

2.3左心室功能指标

两组患者术后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD的比较见表3。

表3　两组患者术后心功能指标比较.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

表3　两组患者术后心功能指标比较.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

注：与对照组比较，*P < 0.05Note: compared with control group,*P < 0.05

LVEDD/mm对照组　54±2　38±3　54±3　56±1　35±2　47±3观察组　57±3*　32±2*　45±2*62±3*30±3*40±1*组别术后7 d　术后30 d LVEF/% LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/% LVESD/mm

2.4安全性

观察组有1例患者的收缩压出现一过性下降低于90 mm Hg（4%），对照组没有患者发生血压下降。两组均无严重的出血并发症，微量出血对照组1例（4%），观察组2例（8%），差异无统计学意义。

3　讨论

冠状动脉壁内硬化斑块形成溃疡或破裂，诱发血小板活化、粘附、聚集、血栓形成和冠脉痉挛，从而造成冠脉狭窄及闭塞。急诊PCI已经成为STEMI救治的最佳方法，但急诊PCI伴随的远端血栓栓塞、中性粒细胞阻塞、水肿和血管痉挛等因素可以导致微循环阻塞持续存在，远端微循环栓塞事件增加，造成慢血流或无复流现象是STEMI患者心源性死亡的独立危险因素。

2008年TAPAS单中心研究结果显示血栓抽吸联合PCI治疗可以明显增加心肌水平灌注，30 d死亡率显著降低，随访1年的全因死亡率、心源性死亡率及非致命性心肌梗死发生率明显低于单纯PCI组[4]。2013年发布的TASTE多中心研究虽然显示为中性结果，血栓抽吸的潜在收益无法在30 d时显现，但在梗死后1年内可能会出现[5]。Gollop等[6]研究发现急诊PCI联合血栓抽吸并不显著增加MACE事件，2013 ACCF/AHA把急诊PCI联合血栓抽吸列为Ⅱa类适应证。因此，对有肯定血栓或者血栓负荷较重的病变，血栓抽吸是必要的。

血栓抽吸导管获得的物质主要成分是血小板，提示血小板在栓塞和微血管功能障碍中起重要作用，联合应用血栓抽吸和GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可能具有协同作用。替罗非班作为国内临床常用的高效、高选择性血小板受体拮抗剂，安全性好，疗效确切，能使AMI患者的终点事件显著减少。经抽吸导管冠脉内直接注射替罗非班可以使罪犯血管局部血药浓度更高，对罪犯血管内血栓、已经聚集的血小板有更强大的抑制作用，并不增加出血率[7]。2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南强调在术前充分药物准备前提下，对术中发现血栓、无复流、复杂病变等情况推荐术中应用GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，推荐级别为Ⅱa类[8]。

硝普钠是一氧化氮的直接供体，可通过激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，使可溶性环磷鸟苷（cGMP）水平提高，使钙离子内流减少，血管平滑肌松弛，继而发挥强大的血管扩张作用。Hillegass等[9]报道，经冠状动脉内注射硝普钠（200 μg）可以显著提高血流TIMI分级和校正的TIMI帧数，可使75%的无复流患者的再灌注血流得到有效改善。

在血栓抽吸基础上联合替罗非班和硝普钠冠状动脉内注射能否进一步改善STEMI患者梗死相关血管缺血心肌的灌注血流和早期心功能，目前研究较少。张大鹏等[10]报道急诊PCI联合经Export血栓抽吸导管注射替罗非班和硝普钠治疗重度血栓负荷前壁急性心肌梗死患者，可以获得更好的心肌水平再灌注，且不增加出血及其他不良心血管事件。本研究中，我们使用ZEEK抽吸导管进行血栓抽吸2 ~ 4次，用肝素盐水反复冲洗干净抽吸导管后，再经抽吸导管向冠状动脉内缓慢注射替罗非班和硝普钠。对照组获得TIMI 3级血流23例（95.8%），观察组24例（100.0%），两组比较差异无统计学意义；观察组的cTFC明显少于对照组，显示出冠状动脉内联合注射替罗非班和硝普钠对改善无再流AMI患者远期预后有积极意义。术后随访7 d、30 d左心室功能指标观察组优于对照组，LVEF明显提高，两组患者出血并发症及低血压并发症的发生率差异无统计学意义，与近期文献[11]报道结果一致。

综上所述，本研究结果显示对于有慢血流或无复流现象的高血栓负荷患者，血栓抽吸联合替罗非班和硝普钠冠状动脉内注射能明显提高AMI急诊PCI中无再流患者冠状动脉前向血流cTFC帧数，能逆转大部分无再流现象而无明显不良反应，有利于左心室功能的早期恢复，安全而且不增加出血风险。然而，由于本研究样本量较小，随访时间较短，未能观察到远期效果，今后将纳入更多的病例研究，延长随访时间加以验证。

[参考文献]

[1] Wang HL, Xing SY, Dong PS, et al. Safety and efficacy of intracoronary tirofiban administration in patients with serious thrombus burden and ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014, 18(23): 3690-3695.

[2] 苗立夫，杨冬，黄超联，等.冠状动脉内快速注射硝普钠对急性心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗中无再流的作用[J].临床心血管病杂志，2008，24（10）：765-769.

[3] Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow[J]. Circulation, 1996, 93(5): 879-888.

[4] Vlaar PJ, Svilaas T, van der Horst IC, et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the thrombus aspiration during percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction study (TAPAS): a 1-year follow-up study[J]. Lancet, 2008, 371(9628): 1915-1920.

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[6] Gollop ND, Murray PJ. Should the practicing interventionalist use manual aspiration systematically in all patients or only in selected patients with an angiographically obvious thrombotic burden?[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2013, 17(4): 731-735.

[7] 李世英，颜红兵，王健，等.直接经皮冠状动脉介入治疗中血栓抽吸联合梗死相关动脉内应用替罗非斑的有效性和安全性[J].中华心血管病杂志，2010，38（10）：880-885.

[8] Authors/Task Force members, Windecker S, Kolh P, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)[J]. Eur Heart J, 2014, 35(37): 2541-2619.

[9] Hillegass WB, Dean NA, Liao L, et al. Treatment of no-reflow and impaired flow with the nitric oxide donor nitroprusside following percutaneous coronary interventions: initial human clinical experience[J]. J Am Coll Cardiol, 2001, 37(5): 1335-1343.

[10] 张大鹏，王乐丰，杜锦权，等.经血栓抽吸导管注射替罗非班和硝普钠对重度血栓负荷前壁急性心肌梗死患者急诊介入治疗效果的影响[J].中华心血管病杂志，2014，42（1）：25-30.

[11] Zhao YJ, Fu XH, Ma XX, et al. Intracoronary fixed dose of nitroprusside via thrombus aspiration catheter for the prevention of the no-reflow phenomenon following primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(2): 479-484.

·实验研究·

收稿日期：（2015-04-28 修回日期：2015-06-03）

[作者简介]马先林，男，副主任医师，主要从事介入心脏病学工作。E-mail：mxl1011@126.com

[通信作者]傅宏义，男，主任药师，主要从事临床药学和药事管理工作。E-mail：daimingtan@qq.com

[中图分类号]R969.4

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0201 – 04