血脂防治指南述评及对我国临床实践的解析

刘 淼，何 耀,3（1.解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室，北京 100853；2.衰老与相关疾病研究北京市重点实验室，北京100853；3.肾脏疾病国家重点实验室，北京 100853）

血脂防治指南述评及对我国临床实践的解析

刘 淼1,2，何 耀1,2,3
（1.解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室，北京 100853；2.衰老与相关疾病研究北京市重点实验室，北京100853；3.肾脏疾病国家重点实验室，北京 100853）

[摘要]2013年ACC/AHA联合颁布了《降胆固醇治疗成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》，2015年NLA发布了《以患者为中心的血脂异常管理建议》，引起了国内外广泛关注。与以往指南相比，新指南在降胆固醇治疗的思路上有较多更新，强调了他汀类药物在降低ASCVD风险方面的获益，不再设定降胆固醇治疗LDL-C的目标值，更新了一级预防风险评估模型等。如何对待这些新的指南，并结合我国国情开展血脂防治，是需要认真对待的问题。本文将简要介绍指南的要点，并对我国临床实践的影响进行剖析。

[关键词]血脂异常；指南；胆固醇；他汀；药物剂量

Blood cholesterol treatment guideline and influence on clinical practice in China

LIU Miao1,2, HE Yao1,2,3
(1. Institute of Geriatrics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Beijing Key Laboratory of Aging and Geriatrics, Beijing 100853, China; 3. State Key Laboratory of Kidney Disease, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] The American College of Cardiology and the American Heart Association released the 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults, and the National Lipid Association released national lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1—full report in 2015, which aroused wide attention at home and abroad. These new guidelines have many updates for the basic ideas and specific measures compared with the previous guidelines, including appropriate intensity of statin therapy, no longer achieving the intended target LDL-C levels, and the new pooled cohort equations to estimate 10-year ASCVD risk and so on. How to deal with these new guidelines, and to carry out the prevention and treatment of blood lipid combined with the Chinese national conditions, it's an issue that needs to be taken seriously. This paper will give a brief introduction to the main points of these guidelines, and analyze the influence on clinical practice of lipid control in China.

[KEY WORDS] Dyslipidemia; Guideline; Cholesterol; Statins; Drug dose

暨2001年美国颁布国家胆固醇教育计划成人治疗组第3版指南（National Cholesterol Education Program，Adult Treatment Panel Ⅲ，NCEP-ATP Ⅲ）和2004年更新后，2013年开始，血脂异常又成为了心血管领域的热门话题。除了欧洲动脉粥样硬化学会（the European Atherosclerosis Society，EAS）、国际动脉粥样硬化学会（the International Atherosclerosis Society，IAS）先后发布指南，美国心脏病学学会（the American College of Cardiology，ACC）和美国心脏协会（the American Heart Association，AHA）也于2013年12月联合颁布了《降胆固醇治疗成人动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险指南》[1]。2015年3月，美国国家脂质协会（National Lipid Association，NLA）发布了《以患者为中心的血脂异常管理建议》[2]。对比以往的指南，新的指南在降胆固醇治疗的基本思路与具体举措方面做了较大更改，引起了国内外的广泛关注与热烈讨论，对目前国内的降脂治疗产生了积极影响，但也给临床医生带来了一些困惑。

1　指南要点

1.1明确四类可以通过他汀类治疗获益的人群，并推荐不同强度治疗

既往关于他汀降脂治疗的一级预防指南还是二级预防指南，均需要根据不同特征人群而确定不同的临床阈值和治疗目标值，这给临床实际工作带来了一定的困难。ACC/AHA指南强调了他汀治疗对减少ASCVD事件的重要意义，明确了四类他汀治疗获益人群。从某种程度上来说，简化了选择降脂治疗的依据：（1）临床确诊的ASCVD者；（2）原发性低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高≥190 mg·dl-1（4.9 mmol·L-1）者；（3）年龄在40 ~ 75岁，LDL-C在70 ~ 189 mg·dl-1（1.8 ~ 4.9 mmol·L-1），患有糖尿病者；（4）无ASCVD与糖尿病，年龄在40 ~ 75岁，LDL-C在70 ~ 189 mg·dl-1（1.8 ~ 4.9 mmol·L-1），10年间ASCVD风险≥7.5%者。

对于各类患者人群，指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用，并推荐采用三种不同强度的治疗方案（高强度、中强度、低强度），以实现最大临床获益（见表1）。其中瑞舒伐他汀在中国批准的最大剂量为20 mg，40 mg剂量未批准；表1中氟伐他汀XL为氟伐他汀缓释片。

表1　指南推荐的不同他汀的治疗强度Tab 1 Treatment intensity of different statins recommended by guideline

1.2不再设定降胆固醇治疗LDL-C的目标值

ACC/AHA指南提出了一个全新的治疗理念，即不再以传统的降低LDL-C/非高密度脂蛋白胆固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）到某一数值为具体的治疗目标，而将降低ASCVD风险作为崭新的治疗策略，这也是目前的争议之处。ACC/AHA指南认为，目前没有明确的临床证据表明，为不同人群设定不同的LDL-C目标值的治疗效果，而应该最可能获益的人群应用适宜强度的他汀药物剂量进行治疗，以减少ASCVD事件结局[3]。指南指出，非他汀类药物治疗的获益目前尚未明确。因此，降脂治疗的目标不再是既往的达到某一降脂数值，而是减少ASCVD事件。NLA的血脂异常管理建议也沿用了这一定义，且肯定了降脂治疗的目的是降低ASCVD风险。

1.3更新一级预防风险评估模型

与2001版指南仅估计冠心病和非致死性心肌梗死不同，ACC/AHA指南构建了基于各类ASCVD的风险评估模型。新的风险评估模型使用汇总队列风险评估方程评估患者未来10年的ASCVD风险（包括首次发生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性卒中的风险），修正了既往指南中仅仅关注冠状动脉事件风险的不足之处。该方法的评估因素纳入了性别、年龄、种族、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟等。尽管这是在Framingham评估基础上的一项重大更新，也纳入了更多的风险评估因素，但在国外对于这一评估方法仍存在着争议。有专家指出新的风险评估模式将“过度预测”患者的ASCVD风险[4]。且需要注意的是，由于指南制定的RCT证据来源多基于欧美地区的白人和黑人，东西方人群的体质及国情存在较大差异，因此指南声明该风险评估模型对亚洲人群仅为参考（Ⅱb类推荐）。而NLA的血脂异常管理建议仍然是根据心血管危险因素进行风险评估，包括：（1）年龄：男性≥45岁，女性≥55岁；（2）早发冠心病家族史：男性一级亲属< 55岁或女性一级亲属< 65岁；（3）目前吸烟；（4）高血压：≥140/90 mm Hg或接受降压药物治疗；（5）低HDL-C：男性< 40 mg·dl-1，女性< 50 mg·dl-1。

1.4他汀类药物的不良反应及亚裔人群的特殊性

指南指出，长期使用他汀类药物总体上是安全的，这与我国2007年的《中国成人血脂异常防治指南》[5]和2013年发表的《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》总体一致[6]。多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南明确指出了应用他汀类治疗容易发生药物不良反应的高危人群：存在严重并发症或患有多种疾病、肝肾功能损害、年龄> 75岁、既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸氨基转移酶升高>正常上限的3倍；同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。对于出血性卒中及亚裔人群应慎重选择是否强化他汀治疗。

指南强调重视他汀类药物不良反应，包括肝脏、肌肉、肾脏损害等，并进行监测和报告。对患者使用他汀治疗后出现的肌肉症状、乏力、疲乏、精神混乱状态及记忆力减退者应排除是否为他汀所致，并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。开展不良反应的监测，包括转氨酶升高、肌肉酸痛症状及肌酸激酶指标、肌酐清除率等[7]。而针对亚裔人群，既往有报告指出他汀类药物在亚洲人群中药物暴露量增加[8]。目前关于阿托伐他汀在亚洲人群使用的研究数据表明，其安全性与总体研究人群的安全性相似[9]，肝脏安全性与安慰剂无显著差异，其肾脏与肌肉不良事件报告率安全性优于其他强效他汀[10]。

2　指南对我国临床实践的借鉴

这两个指南，对于血脂防治提出了诸多新颖的观点，对临床血脂异常防治工作起到了重要的影响，对于我国临床实践至关重要。

2.1指南证据来源是否需要全部源自RCT数据的支持

两个指南的制定均建立在高质量的研究证据基础上。以ACC/AHA指南为例，2008年由美国国立心肺血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）开始进行相关文献和证据的收集、整理，并与ACC和AHA的专家小组联合筛选高质量的循证证据作为指南制定的依据。新指南制定研究证据大部分来源于以ASCVD为研究结局的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）、系统综述或Meta分析，而排除了观察性研究、随访时间< 18个月（以LDL-C或non-HDL-C作为一级/二级预防目标）或< 12个月（降脂药物治疗的有效性和安全性研究）的其他非临床预后终点研究。

RCT和基于RCT的Meta分析位于循证医学证据金字塔的顶端，是产生临床指南的最强证据来源。但如果仅采用RCT的证据，完全忽视来自观察性研究的证据，则容易造成下列局限性：①RCT研究一般设置严格的人群纳入和排除标准，对于高龄、女性、儿童、严重疾病者均排除，因此其人群代表性和结论的外推性较差；②RCT一般是药厂赞助，多为药物试验，缺乏关于行为因素等其他方面的研究；③约1/3的RCT在研究结束后未公开发表，其中大部分是得到了阴性的研究结果。如果只有RCT，则丢失了从理论到实践的科学体系，而变成推荐大剂量他汀类药物的工具，这也正是诸多国际学者和学术机构对ACC/AHA指南最重要的质疑与批评。IAS的血脂指南指出[11]，虽然在循证医学评价体系中RCT级别最高，但描述性流行病学的重要成果也不容忽视。我国先前制定的血脂异常干预指南的证据中也有相当一部分来自于中国描述性流行病学研究而非RCT。

2.2是否需要彻底放弃降低胆固醇的靶目标值

ACC/AHA指南指出，由于没有专门的RCT是按照设置的LDL-C/非HDL-C目标值而设计并得到结局事件降低的结果，因此无法评估达到某一个血脂目标值对于减少ASCVD风险的收益。故在降脂治疗中，不需要设置降脂的目标数值，只要设定4类适宜人群的不同强度的他汀类药物剂量。但在临床实践工作中，“固定胆固醇目标值”是广大临床医生熟悉和接受了多年的医疗理念，且在心脑血管疾病防治实践中行之有效。彻底放弃具体的LDL-C或非HDL-C靶目标值，短期内难以使所有临床医生接受，这一突然性的改变对于临床实践具体操作有重大的影响。NLA的血脂异常管理建议也指出将非HDL-C作为调脂治疗的首要目标，但应继续保留LDL-C的目标值，这种做法为临床医生多年来临床实践所熟悉，更加便于临床操作。且既往关于血脂异常的诊断标准与治疗目标值的设定有来自大规模人群流行病学研究的证据支持。因此，是否按照ACC/AHA指南推荐取消设置胆固醇治疗目标仍值得商榷。

2.3不适宜的高强度药物剂量

2013ACC/AHA血脂防治指南的证据来源多基于欧美的白人或黑人，因此该指南中推荐的高强度药物剂量不适合美国亚裔人群，更不适合中国人群。中或低剂量是目前我国大多数患者所使用的剂量。这是因为我国人群LDL-C水平相对较低，ASCVD的总体风险显著低于美国白人。而NLA的血脂异常管理建议也指出，起始的他汀治疗应选择中等强度，并根据需要调整直至达到目标值。在NCEP-ATPⅢ指南中，有分析显示，在LDL-C < 125 mg·dl-1（3.25 mmol·L-1）亚组中，阿托伐他汀80 mg组的主要终点事件不显著少于普伐他汀40 mg组。中西方种族不同，药物代谢动力学也存在差异。且随着药物剂量的倍增，药物相关的肝酶增高、肌痛等不良反应发生率均存在剂量相关现象。另外，从卫生经济学角度考虑，高强度的药物剂量显著增加了治疗费用，成本/效益不合理。目前瑞舒伐他汀在中国仅为20 mg，40 mg未获批准。阿托伐他汀80 mg在中国市场也未获批准。考虑到我国部分药物仅有常规剂量规格，高强度药物剂量使得服药次数增加，服药依从性降低。因此，不能完全按照该指南推荐的高强度剂量在我国临床中开展降脂治疗。

2.4非他汀类药物

药物种类方面，ACC/AHA指南更加强调了他汀类药物的中心作用，但对于非他汀类药物却更为负面。NLA的血脂异常管理建议尽管也强调他汀的重要地位，但认为非他汀类药物仍有一定的临床作用。尽管他汀类是降低胆固醇预防ASCVD的一线用药，但对于其他药物在辅助治疗、联合治疗以及特殊患者治疗中的作用仍有所推荐。尤其对于不能耐受他汀治疗者，是否完全放弃非他汀类药物值得更多的研究。强化降脂并非简单的强化他汀类药物治疗，更不能局限于单纯的增加剂量，降低胆固醇水平才是核心目标。指南未对非他汀类药物进行常规推荐，但并不表明对于他汀类药物治疗不耐受的患者就不能使用非他汀类药物。比如血脂康在中国已经开展了系列研究，安全有效，并列入中国血脂防治指南。此外，IAS对贝特、烟酸类药物在联合用药中的价值也做了贴近临床实践的推荐。

在高危人群（包括四类人群中前三类）中，如果对他汀类药物治疗的反应效果不佳，或不能耐受推荐的他汀治疗强度，或完全不能耐受者可以考虑补充非他汀类药物治疗。

3　总结与展望

近年来的血脂防治指南，内容丰富，视角独特，与既往的血脂指南有较大不同，引起了心血管及相关学科的高度关注。指南强调降低动脉粥样硬化事件为治疗目标，提出4类他汀获益人群，但不再推荐具体的血脂治疗目标值；更新了一级预防的风险评估模型，建议同时评估10年和终生心血管疾病风险。这些指南启发了临床医生重新审视降脂治疗的策略，但同时也应注意指南存在一些缺陷，如过于重视RCT证据，有大规模推广他汀类药物之嫌。因此，面对这些血脂指南、共识和建议，我国的临床医生既要认真阅读又要联系实际。对于新指南应选择性借鉴，而非盲目照搬。临床实践中，需要结合我国人群ASCVD的实际情况、人群特点，根据患者的特定病情，对不同患者采取个体化治疗方案，并及时监测和防控相关并发症及药品不良反应的发生。同时，我们应逐步积累国人胆固醇管理的实效性研究，积累自己的科研数据，制定符合我们自己临床实践的指南，走出符合我国国情的血脂及ASCVD防控的成功之路。

[参考文献]

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专家介绍

何耀，男，研究员，教授，博士研究生导师（解放军总医院/解放军医学院、第四军医大学、南开大学），毕业于香港大学，现任中国人民解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室主任。主要从事慢性病流行病学及老年医学方面的研究，目前指导博士研究生5名，硕士研究生4名。近5年承担国家级课题 6 项，军队和省部级课题 5 项，国际合作课题 2 项，研究经费共计1100 余万元。发表中英文论著270余篇，2006年以来发表SCI论文 13 篇，累计IF=70.3。先后获得陕西省首届“杰出青年科技奖”、第九届“吴阶平医学研究奖”、陕西省科技进步一等奖1项、中华预防医学科学技术二等奖1项、军队科技进步二等奖1项、中华医学科技奖三等奖1项、北京市科学技术进步三等奖1项。现任中国老年医学学会副会长、中华预防医学会流行病学分会副主任委员、中国老年学会老年医学委员会副主任委员、全军流行病学专业委员会副主任委员、国家级卫生应急专家、国家疾病预防控制专家委员会委员兼老年卫生组副组长、香港大学荣誉教授、哈佛大学客座教授。担任《中华流行病学杂志》副主编、《中华保健医学杂志》副主编、《中国药物应用与监测》杂志编委、《中华老年心脑血管病杂志》编委、《中华健康管理学杂志》编委、《中国慢性病预防与控制》杂志编委。

·临床评价·

收稿日期：（2015-05-02 修回日期：2015-06-03）

[作者简介]刘淼，女，助理研究员，研究方向：老年医学。E-mail：liumiaolmbxb@163.com

[通信作者]何耀，男，博士生导师，研究方向：老年医学及流行病学。E-mail：yhe301@sina.com

[基金项目]北京市科委重大科技课题（D121100004912003）；军事医学创新专项（13CXZ029）；解放军总医院苗圃基金（13KMM26）

[中图分类号]R972+.6

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0197 – 04