替吉奥联合奥沙利铂新辅助治疗食管癌患者的疗效观察

2015-03-07田敬荣宋利宏王菊美河北省邯郸市中心医院肿瘤内科河北邯郸05600河北省邯郸市中心医院心脏血管外科河北邯郸05600河北省邯郸市中心医院CT室河北邯郸05600

河北医科大学学报 2015年12期

田敬荣，苗　毅，宋利宏，王菊美(.河北省邯郸市中心医院肿瘤内科，河北邯郸 05600；2.河北省邯郸市中心医院心脏血管外科，河北邯郸 05600；.河北省邯郸市中心医院CT室，河北邯郸 05600)

·论著·

田敬荣1，苗毅2*，宋利宏3，王菊美1(1.河北省邯郸市中心医院肿瘤内科，河北邯郸 056001；2.河北省邯郸市中心医院心脏血管外科，河北邯郸 056001；3.河北省邯郸市中心医院CT室，河北邯郸 056001)

[摘要]目的观察替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗对食管癌的疗效和安全性。方法选取66例食管癌患者随机分为治疗组和对照组各33例。治疗组采取替吉奥胶囊联合奥沙利铂新辅助化疗2个周期，化疗结束后3～4周再进行手术；对照组直接进行手术切除。观察2组患者根治性切除率、术后并发症发生率以及术后3年生存率。结果2组均顺利完成手术，均无手术死亡病例。治疗组手术根治性切除率为90.9%(30/33)，高于对照组的69.7%(23/33)(P<0.05)；治疗组术后并发症发生率为33.3%(11/33)，与对照组的27.3%(9/33)差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组术后3年的生存率为59.4%(19/32)，高于对照组的32.3%(10/31)(P<0.05)。结论术前替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗有助于提高食管癌根治性切除率，提高患者的生存率，不增加并发症的发生率，值得在临床推广应用。

[关键词]食管肿瘤；替吉奥；奥沙利铂；新辅助化疗

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.021

由于食管癌早期症状较为隐匿，大部分在患者就诊时已属中晚期，手术的切除率较低，治疗效果不明显，可以进行手术根治的患者在全部患者中大约仅占20%[1]。随着肿瘤学的发展和临床研究的进展，术前进行新辅助化疗已越来越受到重视。新辅助治疗是在恶性肿瘤手术前实施放疗或化疗，研究发现其能降低术前病理分期、提高手术切除率及术后生存率[2]，是目前食管癌综合治疗的重要手段[3]。替吉奥是新一代口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，由替加氟联合2种生化调节剂(吉美嘧啶和奥替拉西)组成，其优点在于将前药与抑制酶结合，提高治疗有效率，该药为口服类药物，与传统的药物相比可维持较高的血药浓度，提高抗癌活性，减少药物毒性，给药方便[4]。本研究术前采用替吉奥联合奥沙利铂方案对食管癌患者进行新辅助化疗的治疗，并与直接手术的患者进行比较，旨在观察其效果及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料选择2010年4月—2011年10月我院经组织病理学诊断确诊的可手术的食管癌患者66例，其中病变位于胸上段15例，胸中段34例，胸下段17例；TNM分期Ⅱ期21例，Ⅲ期45例；卡氏功能状态评分均>80分；所有患者均无锁骨上淋巴结转移、远处转移和声带麻痹，血常规和生化检查均正常，无心肝肾疾病，无化疗禁忌证。按随机数字表法分为治疗组和对照组各33例。治疗组男性18例，女性15例，年龄42～71岁，中位年龄53岁，TNM分期Ⅱ期9例、Ⅲ期24例；对照组男性17例，女性16例，年龄41～70岁，中位年龄52岁，TNM分期Ⅱ期12例、Ⅲ期21例。2组性别、年龄、病理类型及治疗前临床分期等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法治疗组进行新辅助化疗：替吉奥胶囊40～60 mg/次，餐后口服(体表面积<1.25 m2的患者，每次口服40 mg；体表面积1.25～<1.5 m2的患者，每次口服50 mg；体表面积≥1.5 m2的患者，每次口服60 mg)，1～14 d，停药7 d；奥沙利铂130 mg/m2，1 d，静脉滴注2 h。21 d为1个周期，共2个周期。疗程结束后3周评价化疗效果并进行手术治疗。对照组完成术前检查后即行手术。2组患者手术方式相同：食管胸上段癌采用左颈、右胸、上腹切口，进行手术切除后行食管胃颈部吻合；食管胸中下段癌采用右胸、上腹切口，手术切除后行食管胃主动脉弓水平以上吻合。所有患者切除范围距肿瘤上下边缘5 cm以上，切除广度为肿瘤周围纤维组织及所有淋巴结。

1.3疗效评定标准根据世界卫生组织疗效评价标准进行评价，其中肿瘤病灶完全消失即为完全缓解，肿瘤病灶面积缩小50%以上并且无新病灶出现即为部分缓解，肿瘤病灶面积缩小<50%或增大未超过25%并且没有新的病灶出现则为稳定，肿瘤病灶面积增大超过25%或出现新病灶为进展。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4统计学方法应用SPSS 13.0统计软件处理数据。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗组新辅助化疗效果在治疗组中，由于化疗产生的不良反应，经过积极的对症处理后，全部患者均可以耐受，使术前化疗得以顺利完成。化疗结束3周后，对化疗效果进行评价，结果显示患者病灶均有不同程度减小，其中完全缓解4例，部分缓解13例，稳定16例，总有效率为51.5%。

2.22组手术情况2组患者均顺利完成手术，通过术后病理证实切缘无癌残留为根治性切除，术中有癌灶残留或者术后病理切缘阳性为姑息性切除。治疗组手术根治性切除率为90.9%(30/33)，对照组根治性切除率为69.7%(23/33)，治疗组根治性切除率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.694，P<0.05)。

2.32组术后并发症发生率治疗组和对照组均无死亡病例发生。2组患者术后常见并发症为吻合口瘘、肺部感染、乳糜胸、心律失常等。治疗组并发症的发生率为33.3%(11/33)，对照组为27.3%(9/33)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.287，P>0.05)，见表1。

表1　2组患者术后常见并发症发生率　(n=33,例数)

2.4转归及随访结果术后治疗组出现呼吸衰竭3例，对照组出现2例，将其转入ICU治疗后均恢复；治疗组乳糜胸1例及对照组胃排空障碍1例，经非手术治疗后均恢复。对2组患者进行随访，平均随访36.8个月，治疗组失访1例，对照组失访2例，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P>0.05)。治疗组3年生存率为59.4%(19/32)，对照组3年生存率为32.3%(10/31)，治疗组3年生存率，高于对照组，差异有统计学意义(χ2= 4.661，P<0.05)。

3讨论

在消化道恶性肿瘤中，食管癌是一种较为常见的高发病种，据研究数据统计，每年大约有50万例新增的食管癌患者，其发病率与病死率均位于恶性肿瘤的前列[5]。对于早期食管癌患者，外科手术仍是可以取得治愈性效果的方法，但是由于食管癌症状较为隐匿，大多数患者确诊时往往出现病灶外侵无法切除或者纵隔淋巴结广泛转移，单纯采用手术治疗效果不理想[5]。近年来，新辅助化疗即在患者手术前给予化疗而后进行手术的治疗模式在食管癌的治疗中取得了较好的效果[6]。研究表明，在术前进行化疗可以使得微小转移灶得到清除，增强手术疗效[7]。因此，新辅助治疗食管癌已成为目前治疗食管癌的热点。

食管癌常用的新辅助化疗方案为5-氟尿嘧啶联合顺铂方案，其有效率在20%～50%之间[8]。本研究采用替吉奥联合奥沙利铂的方案进行研究。5-氟尿嘧啶进入机体以后转变为5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，导致脱氧尿嘧啶核苷酸无法转变为胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的复制，但是由于该药的半衰期比较短，因此需要持续的输注才能维持一定的血药浓度[9]。替吉奥作为5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的衍生物，其抗癌机制与5-氟尿嘧啶相同，与5-氟尿嘧啶相比的优势在于其可以维持较高的血药浓度，在肿瘤组织和转移淋巴结中具有高度选择性，并且给药方便。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，与顺铂相比有更强的细胞毒作用且无交叉耐药性，其作用机制是产生水衍生物作用于DNA，形成链内和链间的交联，使DNA的合成与复制受到抑制，从而发挥细胞毒作用和抗肿瘤活性[10]，具有水溶性高、毒性低的特点，与5-氟尿嘧啶联合应用具有协同作用[11]。

本研究选取了66例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，将其随机分为治疗组和对照组，其中治疗组中的患者在术前进行了化疗，在化疗的过程中，大部分患者能够顺利度过化疗期，但由于个别患者体质原因，出现了较为明显的不良反应，经过积极对症处理，患者均可以顺利完成化疗。术前患者进行了2个周期的化疗，化疗过程中有些患者血白细胞出现了降低，给予升高白细胞的药物进行治疗，待白细胞水平恢复正常以后再行手术治疗，这部分患者手术后恢复的都比较顺利。在新辅助化疗的过程中，有4例患者肿物出现了明显的缩小，用影像学检查肿物几乎消失，无法对其大小进行测量，但病理检查结果显示仍可见癌细胞，这说明食管癌患者手术前进行化疗对癌细胞有杀灭作用，但是必须通过手术治疗才可以达到根治。治疗组患者在手术过程中的出血、粘连不是很严重，肿瘤剥离较为容易，而且在化疗敏感的患者中肿瘤与正常组织间存在疏松的解剖间隙，大大降低了手术难度，均可顺利完成手术。在对照组的患者中，由于其肿瘤与淋巴结都比较大，故在进行手术的过程中难度较大，造成部分患者手术过程中无法完成彻底清扫，并且在淋巴结的摘除过程中也会出现部分残留。本研究治疗组根治性切除率明显高于对照组(P<0.05)，说明术前进行新辅助化疗可以降低患者的临床分期，提高手术切除率。

由于本研究术前对2组患者在呼吸道和胃肠道可能出现的并发症进行了充分的准备，故虽然2组患者术后均出现了不同程度的肺部感染、吻合口瘘、乳糜胸及切口感染、呼吸衰竭等并发症，但其差异并无统计学意义，说明在术前进行新辅助化疗对术后并发症无明显影响，该方法安全可行。

本研究结果显示，治疗组3年生存率为59.4%，与对照组32.3%相比，有明显提高(P<0.05)。表明新辅助化疗可以降低患者的分期，使手术的根治性切除率以及淋巴结清扫的彻底性明显提高，从而提高了食管癌患者治疗的远期疗效。

综上所述，替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗对食管癌患者安全有效，对近期疗效及远期疗效均有明显提高。因此，该新辅助方案治疗食管癌值得在临床上推广应用。

[参考文献]

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[3]赫捷.食管癌综合治疗的现状与展望[J].中华胃肠外科杂志，2011，14(9):657-659.

[4]董俊青.替吉奥与奈达铂加同步放疗治疗中晚期食管癌临床观察[J].中国医药科学，2013，3(17)：100-101,125.

[5]吕进，曹秀峰，朱斌，等.新辅助放化疗对食管癌手术和预后的影响[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2011，5(1)：159-165.

[6]王颖栋，卜王军，丁海斌.外科治疗高龄食管癌术前准备及新辅助化疗的临床研究[J].河北医学，2013，19(4)：500-503.

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[8]傅剑华，杨弘.食管癌术前新辅助治疗原则及循证医学依据[J].中国癌症杂志，2011，21(7)：518-521.