静脉注射免疫球蛋白无反应性川崎病的危险因素分析

静脉注射免疫球蛋白无反应性川崎病的危险因素分析

余莉，王一斌，乔莉娜，华益民，朱琦，石晓青，周开宇，刘瀚旻

[摘要]目的探讨静脉注射免疫球蛋白(IVIG)无反应性川崎病(KD)的相关危险因素、不同处理方案及预后，以减少冠状动脉损伤(CALs)的发生。方法回顾性分析2011年4月~2014年3月在本院住院的476例KD患者，分别对IVIG敏感组和IVIG无反应组的性别、发病月龄、临床表现、实验室检查、诊断类型、IVIG开始使用时间及剂量等因素进行比较。根据对IVIG无反应性KD的处理方案不同，分为再次IVIG组、再次IVIG+糖皮质激素(GCS)组与IVIG敏感组，比较CALs发生率。结果(1)IVIG无反应组的外周血WBC、血Na+较IVIG敏感组降低，而ESR明显升高，IVIG剂量较低(均P<0.05)。(2)再次IVIG或再次IVIG+GCS组的CALs发生率与IVIG敏感组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论外周血WBC、血Na+降低和ESR升高及IVIG剂量不足是IVIG无反应发生的高危因素，及时再次IVIG或再次IVIG+GCS处理均能明显降低CALs的发生。

[关键词]川崎病；冠状动脉损伤；静脉注射免疫球蛋白无反应；儿童

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种好发于儿童的全身性原因不明的血管炎性疾病[1]，常累及冠状动脉，导致冠状动脉损伤，严重者遗留心脏后遗症，甚至猝死。目前，由川崎病导致的冠状动脉病变已成为儿童后天获得性心脏病的首位病因[2]。静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)使冠状动脉损伤(coronary artery lesions, CALs)发生率由未经治疗的20%~25%降至约3%~5%[3]，已成为指南推荐首选治疗方案。但仍有15%~20%的KD患儿对初始IVIG治疗后表现为无反应[4]，称为IVIG无反应性KD。本研究对2011年4月~2014年3月在本院住院治疗的476例KD患者进行回顾性分析，旨在探讨IVIG无反应性KD的危险因素及处理策略与预后的关系，为临床预测及处理IVIG无反应性KD提供依据。

1对象与方法

1.1研究对象2011年4月~2014年3月在本院诊断为川崎病的476例住院患者，川崎病诊断符合2004年美国儿科学会(AAP)及美国心脏病学会(AHA)联合制定的KD诊断治疗指南[3]。IVIG无反应性KD的纳入标准：初始IVIG治疗36 h后仍有发热(体温≥38 ℃)，或2~7 d后再次发热，且具备至少1条KD的主要临床表现。

1.2资料收集及分组收集纳入患者的性别、发病月龄、急性期IVIG使用前的临床表现(皮疹、口唇黏膜充血、草莓舌、双眼球结膜充血、肢端硬肿、颈淋巴结肿大)、实验室检查(外周血WBC、中性粒细胞比值、Hct、Hb、PLT、CRP、ESR、AST、ALT、ALB、PA、HDL、血Na+、血K+、无菌性脓尿)、诊断类型(完全性KD、不完全性KD)、IVIG开始使用时间及剂量等临床资料。

根据对IVIG反应分为IVIG敏感者和IVIG无反应组；根据IVIG无反应后的处理方案不同，分为再次IVIG组、再次IVIG+糖皮质激素(GCS)组。

1.3冠状动脉损伤判断标准采用心脏超声评估冠状动脉损伤，参照胡亚美等[5]提出的诊断标准。

2结果

2.1一般资料及临床特征共纳入符合条件的KD患者476例，IVIG敏感组406例，IVIG无反应性组70例。IVIG敏感组发病月龄为(30.91±21.93)个月，IVIG无反应组发病月龄为(32.69±30.39)个月。男性患者289例(60.71%)，其中IVIG敏感组240例(59.1%)，IVIG无反应组49例(70.0%)。诊断不完全性KD 169例，IVIG敏感组151例(37.2%)，IVIG无反应组18例(25.7%)。两组的性别、发病月龄、临床表现(皮疹、口唇黏膜充血、草莓舌、双眼球结膜充血及肢端硬肿)、诊断类型比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2实验室检查指标比较与IVIG敏感组比较，IVIG无反应组的外周血WBC、血钠水平明显降低，而ESR升高(P<0.05，表1)。

2.3 不同IVIG使用方案比较2 g/kg组与1 g/kg×2 d组的IVIG无反应发生率相似(P>0.05)；而1~2 g/kg组和1 g/kg组的IVIG无反应发生率较前两组明显增高(P<0.05，表2)。

2.4IVIG无反应不同处理策略后CALs发生率比较出现IVIG无反应后，两种不同处理策略组与IVIG敏感组比较，CALs发生率无统计学差异(P>0.05，表3)。

表1 两组实验室检查的比较

注：a: 尿常规WBC﹥10个/HP判为阳性。与IVIG敏感组比较，①P<0.05

表2 两组IVIG剂量及开始时间比较[例(%)]

注：与2 g/kg组比较，①P<0.05；与1 g/kg×2 d组比较，②P<0.05

表3 IVIG无反应组不同处理方案与IVIG敏感组CALs发生率比较[例(%)]

组别CALs(n=50)无CALs(n=426)χ2PIVIG敏感组39(9.6)367(90.4)IVIG无反应组3.7370.291再次IVIG8(19.0)34(81.0)再次IVIG+GCS3(11.1)24(88.9)

3讨论

大量研究表明，炎症细胞的活化和大量炎症因子的产生参与KD发病[6]。静脉注射免疫球蛋白可以发挥多种非特异性抗炎作用，封闭血小板表面Fc受体，从而阻断免疫反应，减轻冠脉损伤[6-7]。但部分KD对初始IVIG治疗无反应，且IVIG无反应患者发生CALs的风险较高[8]。因此，研究IVIG无反应的高危因素及相应处理策略有重要的临床指导意义。

有研究表明，IVIG用量不足或IVIG制剂浓度较低，可能是IVIG无反应发生的可能原因[9]。本研究结果显示，IVIG剂量为1~2 g/kg及1 g/kg的IVIG无反应发生率高于2 g/kg及1 g/kg×2 d，与报道一致。

国内外对IVIG无反应的预测指标研究提示，颈部淋巴结肿大、IVIG使用时间、中性粒细胞比值、PLT、CRP、年龄、性别、ALT、ALB、血Na+等是IVIG无反应的高危因素[10-14]，但迄今为止，仍无特异性的预测指标发现。本研究表明，WBC、血钠降低，ESR升高为IVIG无反应的高危因素。

目前对IVIG无反应的处理尚无统一标准。研究表明，首次IVIG无反应的发生率约为11%左右,再次IVIG无反应的发生率降至3%~4%[15]，因此，若发生IVIG无反应，再次IVIG治疗已成为多数专家的共识。既往的研究认为，GCS可增加CALs的发生，但近年有研究表明，对于IVIG无反应患者，再次IVIG或加GCS均能有效缓解症状，其CALs发生无显著差异[16-17]，与本研究结果一致。

综上所述，外周血WBC、血Na+降低，ESR升高，初始IVIG治疗剂量不足是IVIG无反应的高危因素，再次IVIG或联合GCS治疗能有效减轻症状及降低CALs的发生率。本研究系回顾性分析，GCS组样本量较少，尚不能证明单独使用GCS是否对CALs的发生有影响。IVIG无反应的最佳处理策略有待更多样本及多中心研究证实。

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Analysis of risk factors of intravenous immunoglobulin anergy Kawasaki disease

Yu Li1, Wang Yibin1, Qiao Lina1, Hua Yimin1, Zhu Qi2, Shi Xiaoqing1, Zhou Kaiyu1, Liu Hanmin11. Department of Pediatrics and Cardiovasology, West China Second Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610044, China; 2. Department of Ultrasonography, West China Second Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610044, China

[Abstract]ObjectiveTo explore the risk factors, different treatment options and prognosis of intravenous immunoglobulin (IVIG) anergy Kawasaki disease (KD) in order to reduce the occurrence of coronary artery lesions (CALs). Methods A retrospective analysis on 476 KD patients having been admitted to our hospital from Apr. 2011 to Mar. 2014 was made, and the sex, disease months, clinical manifestation, laboratory examination, diagnosis type, injection time and dose of IVIG in IVIG intensive group and IVIG anergy group were compared. According to different treatment schemes for IVIG anergy in KD, the patients were divided further into reapplied IVIG group, reapplied IVIG + glucocorticoid (GCS) group, and IVIG sensitive group, and the incidences of CALs were compared. Results(1) Compared with those in IVIG sensitive group, the peripheral blood WBC and blood Na+in IVIG anergy group decreased while ESR increased obviously and IVIG dose was lower ((allP<0.05). (2) The incidence of CALs in reapplied IVIG group or reapplied IVIG + GCS group had no significant difference from that in IVIG sensitive group (P>0.05). Conclusion Decrease of peripheral blood WBC and blood Na+, increase of ESR, and insufficiency of IVIG dose are high risk factors of IVIG anergy, and timely reapplication of IVIG or reapplication of IVIG + GCS in treatment can reduce the incidence of CALs significantly.

[Key words]Kawasaki disease; coronary artery lesion; intravenous immunoglobulin anergy; children

(收稿日期:2015-01-15)

文章编号1004-0188(2015)04-0355-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.04.003

中图分类号R 543

文献标识码A

通讯作者:刘瀚旻，E -mail：myuxuan@163.net

基金项目:四川省科技厅项目(2012SZ0049)
作者单位:610044 成都，四川大学华西第二医院儿科心血管科(余莉，王一斌，乔莉娜，华益民，石晓青，周开宇，刘瀚旻)，超声科(朱琦)