复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效及安全性的Meta分析

朱　涛，戴小华，杨　帆

(安徽中医药大学第一附属医院心内科，安徽 合肥　230031)

复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效及安全性的Meta分析

朱涛，戴小华，杨帆

(安徽中医药大学第一附属医院心内科，安徽 合肥230031)

摘要：目的评价复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病的疗效及安全性。方法计算机检索2006年9月至2014年9月，全面检索万方数据库、维普数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed数据库，收集复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病的试验，根据纳入和排除标准共纳入14项研究，1 051例患者，选用空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白排泄率作为效应指标，使用RevMan5.0软件进行meta分析。结果(1)空腹血糖[WMD=-0.15，95%的CI为(-0.38,0.09)，P=0.22]，差异无显著性；餐后两小时血糖[WMD=-0.49，95%的CI为(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差异具有统计学意义，治疗组均优于对照组(2)血肌酐[WMD=-1.74，95%的CI为(-5.40,1.92)，P=0.35]，差异无显著性；尿素氮[WMD=0.07，95%的CI为(-0.18,0.32)，P=0.59]，差异无显著性。(3)尿微量白蛋白排泄率[WMD=-11.95，95%的CI为(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差异具有统计学意义，治疗组均优于对照组。结论证据表明，复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效性、安全性较高。

关键词：复方丹参滴丸；糖尿病肾病；Meta分析

复方丹参滴丸由丹参、冰片、三七等药物组成，现代药理证实丹参中含有丹参素，具有抗凝、抗血小板聚集等作用，能够通过阻断羟自由基，抑制脂质过氧化，是一种氧自由基高效清除剂[1]。本文通过Meta分析系统评价复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病的有效性及安全性。

1资料与方法

1.1研究方法检索词以“复方丹参滴丸”、“糖尿病肾病”等，检索2006年9月至2014年9月，万方数据库、维普数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed数据库发表的所有关于复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病的临床文献研究。

1.2纳入标准(1)原始文献必须是在2006—2014年9月期间公开发表的。(2)研究文献必须是随机对照试验(RCT)，且治疗组必须着重指出是以复方丹参滴丸为主要干预措施，并有相应的对照组。(3)各文献研究方法相似，资料齐全，具有可比性。(4)所选研究对象符合1999年WHO糖尿病诊断标准；根据Mogenson分型诊断为早期糖尿病肾病，即糖尿病肾病3期。

1.3排除标准(1)非随机临床对照试验；(2)病历回顾性重复研究；(3)动物试验及组织研究；(4)数据资料欠缺。

1.4文献质量采用Jadad量表评分法(Jadad Scale)[2]。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究，意见不同者，经分析讨论后裁决。

1.5统计方法使用RevMan 5.0(Review Manager)专用软件进行统计分析。采用加权均数差(WMD)，标准化均数差(SMD)作为效应量，计算其可信区间值设为95%，并作森林图(Forest plots)[3]，当异质性检验(P>0.1，通常将检验水准定为ɑ=0.10[4])，选择固定效应模型分析；当异质性检验 (P<0.01)，选择随机效应模型分析。发表性偏倚的判断根据漏斗图的对称度[5-6]，最后敏感性分析以上所得结果。

2结果

2.1根据检索策略初步检索出1 525篇中文文献和英文文献0篇，通过进一步阅读摘要和全文，还剩下34篇文献，依据纳入和排除标准，最终纳入14篇文献，共计1 051例患者。

2.2纳入研究资料与方法学质量分析治疗组：复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司)每次10 粒，每天3次。对照组：厄贝沙坦每次150 mg，每天1次(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，国药准字J20030113)；氯沙坦钾每次50 mg，每天1次(杭州默沙东制药有限公司)；培哚普利每次4 mg，每天1次(雅施达，雅培公司)；缬沙坦每次80 mg，每天1次(北京诺华制药有限公司)；前列腺素E1 每次10 μg，每天1次(北京泰德制药有限公司，国药准字H10980024)；螺内酯每次20 mg，每天1次；胰激肽原酶片每次120 U，每天3次(常州千红制药)等均为常规用药剂量。在纳入的14篇文献中，均采用随机方法，仅有1篇文献[14]提及采用随机数字表法，但均未提及随机方案是否隐藏，14篇文献均说明了“两组具有可比性”或“无显著性差异”，并进行了统计分析(P>0.05)。仅有1篇文献[14]提及双盲字样，仅有一个试验[20]对有无退出或失访病例进行文字记录。14篇文献均未有药物不良反应描述。按Jadad量表评分，仅有1篇文献是3分，其余研究文献均是1分，均属于低质量研究。

2.3合并分析

2.3.1空腹血糖分析纳入7个RCT，各研究结果中间没有统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析[WMD=-0.15，95%的CI为(-0.38,0.09)，P=0.22]，差异无统计学意义。结果表明复方丹参滴丸组对糖尿病肾病患者的空腹血糖无明显影响。见图1。

图1空腹血糖分析

2.3.2餐后2 h血糖分析纳入4个RCT，各研究结果中间没有统计学异质性(P=0.35，I2=9%)，故采用固定效应模型进行合并分析[WMD=-0.49，95%的CI为(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差异具有统计学意义。结果表明复方丹参滴丸组的餐后2 h血糖改善优于对照组。见图2。

2.3.3血肌酐分析纳入8个RCT，进行异质性检验(P=0.010，I2=62%)，考虑与采用的干预措施，观察方法、疗程不同等有一定的关系，故采用随机效应模型进行合并分析[WMD=-1.74，95%的CI为(-5.40,1.92)，P=0.35]，差异无统计学意义。结果表明复方丹参滴丸组对糖尿病肾病患者的血肌酐无明显改善作用。见图3。

2.3.4尿素氮分析纳入7个RCT，各研究结果中间没有统计学异质性(P=0.14，I2=39%)，故采用固定效应模型进行合并分析[WMD=0.07，95%的CI为(-0.18,0.32)，P=0.59]，差异无统计学意义。结果表明复方丹参滴丸组对糖尿病肾病患者的尿素氮无明显改善作用。见图4。

2.3.5尿微量白蛋白排泄率分析纳入10个RCT，进行异质性检验(P<0.00001，I2=94%)，考虑与采用的干预措施，观察方法、疗程不同等有一定的关系，故采用随机效应模型进行合并分析[WMD=-11.95，95%的CI为(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差异具有统计学意义。结果表明复方丹参滴丸组的尿微量白蛋白排泄率改善优于对照组。见图5。

2.4发表偏倚评估见图6。从该漏斗图可以看出，所纳入的文献研究分布较好，基本集中在垂直线两侧，小样本研究结果基本分布在总体效应或大样本研究周围，也未见显著地不对称，但存在选择性偏倚的可能性，即部分阴性结果尚未或没有发表。综上所述所纳入文献是可以进行Meta分析的。

2.5敏感性分析经过筛选纳入分析的14篇文献中，仅有一篇[20]报道了失访或退出病例，其余均未提及，将这一篇病例作为治疗失败并进行敏感性分析无实际意义。同时14篇文章按Jadad量表评分，其中一篇为3分，其余均为1分，均属于低质量研究，故进行排除高质量研究后所余文献的敏感性分析意义不大。

2.6不良反应分析经过筛选的14篇文献研究，其中两篇文献[16-17]对肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)进行系统分析，治疗前后肝功能差异无统计学意义，表明复方丹参滴丸对糖尿病肾病患者的肝功能无明显影响。对照组与试验组在血常规、血清电解质、尿素氮、血肌酐、糖化血红蛋白等方面进行分析，结果表明各指标的差异均无统计学意义。且14篇文献均未提到明显不良反应或是未提及不良反应。表明复方丹参滴丸在治疗糖尿病肾病的研究中，其不良反应是很轻微的，安全性较高。

3讨论

糖尿病肾病(DN)是糖尿病继发性微血管病变，严重者可引起恶性肾衰竭的结局。DN的病理机制目前尚未完全阐明,其发生、发展以及转归受多种因素的影响,常见是血糖代谢异常,氧化应激反应,血液动力学改变,慢性炎症及各种细胞因素的作用,导致肾小球基底膜完整性缺失，基底膜裸露，蛋白尿漏出,大量研究表明,微循环障碍可作为DN的独立危险因素,改善微循环障碍,抑制血小板聚集,进而延缓肾小球硬化的过程。现已逐渐引起临床上的重视。

复方丹参滴丸是源于中医传统理论，采用当今先进生物医学科技，将中药制成丸剂，具有剂量小、服用方便、起效迅速，无明显毒副作用等特点。复方丹参滴丸主要成分为丹参、三七和冰片,具有活血、凉血、止血，祛瘀消肿的作用。既往研究表明复方丹参滴丸对早期DN具有降血糖、改善肾脏高灌注、降低微量白蛋白尿、降低胆固醇等作用。通过多靶点目标对DN的肾脏进行保护[21]。

本系统研究表明复方丹参滴丸较西药常规治疗糖尿病肾病可进一步提高临床疗效。根据Jadad质量计分法大部分是1分低质量研究，仅有一篇是3分质量研究，大多数试验的方法学质量较低。对随机对照试验研究设计，随机方法，隐藏性等具体描述尚缺乏，导致循证医学依据力度存在一定的影响因素。14篇文献中尚未对尿白蛋白/肌酐比值，肾脏病理等方面作系统研究，今后还需要更多大样本，随机、双盲、多中心试验来作为直接证据的支持，从而确定该药物在治疗时的安全性和有效性，更大程度的给临床诊疗带来一定的参考。

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Compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy Meta analysis

ZHU Tao,DAI Xiao-hua,YANG Fan

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei,Anhui230031，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy,and safety.Methodscomputer retrieval from September 2006 to September 2014,comprehensive retrieve database,weipu database of ten thousand,China academic journal full-text database and Chinese biomedical literature database,Pubmed database,collection of compound danshen dropping pills in the treatment of diabetic nephropathy,according to include and exclude standards into 14 study,1 051 patients,choose Fasting plasma glucose,postprandial 2 hours blood glucose,serum creatinine,blood urea nitrogen,urine trace albumin excretion rate as an index of effect,use RevMan5.0 meta analysis software.Results(1)fasting glucose (WMD = -0.15,95% CI (-0.38,0.09),P = 0.22),there was no significant difference;Two hours after meal the blood sugar (WMD = -0.49,95% CI (-0.90,-0. 08),P = 0.02),statistically significant difference,the treatment group were superior to control group. (2) serum creatinine (WMD =-1.74,95% CI (-5.40,1.92),P = 0.35),there was no significant difference; blood urea nitrogen (WMD =0.07,95% CI(-0.18,0.32),P = 0.59),there was no significant difference. (3) Urine trace albumin excretion rate (WMD = -11.95,95% CI (-16.27,-7.64),P < 0.00001),statistically significant difference,the treatment group were superior to the control group.Conclusionevidence that the compound danshen dropping pills in treatment of diabetic nephropathy curative effect,high safety.

Key words:compound danshen dropping pills;diabetic nephropathy;Meta analysis

(收稿日期：2014-11-20，修回日期：2015-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.051

通信作者：戴小华，男，教授，硕士生导师，研究方向：中医药防治心血管疾病，E-mail:xin_d3980@163.com

基金项目：安徽省2013年高校省级自然基金科研项目(No KJ2013Z166)