心脏瓣膜置换者的二次开胸止血及抗凝的药学监护路径

张雪萌，朱君荣，洪鲜花，朱余兵，陶宜富

1南京医科大学附属南京医院,南京 210006;2南京市药品集中采购托管中心,南京 210019

心脏瓣膜置换者的二次开胸止血及抗凝的药学监护路径

张雪萌1，朱君荣1，洪鲜花1，朱余兵1，陶宜富2*

1南京医科大学附属南京医院,南京 210006;2南京市药品集中采购托管中心,南京 210019

目的：探讨瓣膜置换术后患者出血的危险因素及药学监护要点，为降低心脏术后需要进行二次开胸手术的风险提供参考。方法：结合相关文献，分析瓣膜置换术后患者行二次开胸探查止血的出血原因，探讨更合理的药物治疗方案，并对一个具体案例提出相应的药学监护建议。结果：术前肝功能的调整，术中鱼精蛋白的合理应用和残余肝素量的有效监测，术后华法林抗凝的正确监护都可能降低类似患者的出血发生率。结论：抗凝药物的正确使用及细致的药学监护可能降低瓣膜置换术后的出血风险，避免因此导致的二次手术。

出血；二次探查；肝素；鱼精蛋白

1 二次开胸术后出血的预防

心脏外科手术后出血是常见并发症,发生率占3%～5%[1]，心脏术后因此而需要进行二次开胸探查的概率达3．6%[2]～4．2%[3]。心脏体外循环手术中应用鱼精蛋白中和肝素，是恢复患者凝血功能的一项重要措施；但由于鱼精蛋白本身是一种弱抗凝剂，过量可引起凝血时间延长，不足则会导致肝素中和不完全，引起异常出血。此外，心功能不全患者又往往同时合并存在淤血性肝功能不全，影响相应药物的代谢，因此如何准确把握鱼精蛋白用量、准确检测体内残余肝素量并做好术后抗凝监护工作就显得尤为必要[4]。

2 术前患者肝淤血、低蛋白血症的纠正及评估

瓣膜置换手术通常在体外循环条件下进行，在进行体外循环之前，首先要对患者进行肝素化处理。肝素主要经肝脏的网状内皮质系统代谢，通过与抗凝血酶Ⅲ（AT～Ⅲ）结合，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用而产生抗凝效果，此被广泛用于体外循环术等操作中的抗凝处理。肝素静注后80%与血浆白蛋白结合，转运至肝脏，经肝素酶代谢；患者术前若存在低蛋白血症及肝功能受损（如肝淤血），可能导致术中应用的肝素代谢减慢，半衰期延长，从而在体内蓄积[5]。

目前国内外尚未建立规范的淤血性肝功能受损诊疗指南。林桂娥等[6]针对99例以心脏收缩功能障碍为主的心源性肝淤血患者的研究结果显示：长达2周的利尿剂与强心剂（以地高辛为主）联合治疗心源性肝淤血疗效优于单用利尿剂组或单用强心剂组（P＜0．05）。此外体外循环术本身可以导致凝血、抗凝血、纤溶系统活性和血小板数量的改变，引起术后非外科性出血。药师建议该类患者可适当延长术前心功能调整用药时间至1～2周甚至更长，同时注意纠正患者的低蛋白血症，直至其肝脏B超检查、谷氨酰转肽酶、直接胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标基本恢复正常后，再行手术治疗[6-7]。

3 鱼精蛋白与肝素剂量的确定与监测

在体外循环结束后，通常应用鱼精蛋白中和体内残余肝素。鱼精蛋白在体内通过与肝素结合形成一种无活性的稳定复合物，从而使肝素失去抗凝活性。在体内，鱼精蛋白和肝素的中和特点为：①鱼精蛋白中和肝素后，部分肝素会从血管外或内皮重新返回循环；②在鱼精蛋白被酶解后，肝素能重新游离出来进入循环；③鱼精蛋白的消除比肝素快；④被中和后当血浆肝素浓度急剧下降时，已结合的肝素又游离出来，并重新产生抗凝作用，因此，心肺分流术（CPB）结束后，应用鱼精蛋白中和肝素不能是一次性用药的行为[4]，如何准确应用鱼精蛋白来中和肝素、减少肝素中和不全或肝素反跳现象及出血不良反应一直以来是个难题，而剂量滴定法对浓度和血容量预测的准确性依赖较大及其操作的复杂性，在临床使用受限。Teoh KH等[8]对300例接受心脏手术患者的研究结果显示：与对照组相比，术后6 h内持续输注硫酸鱼精蛋白（25 mg·h-1，6 h），可使几乎全部肝素反跳消失 （P＜0．001），术后出血下降13%。朱蔚琳等[4]的研究结果亦表明：停机后先予鱼精蛋白/肝素为0．8∶1中和，再微泵维持（50 mg·h-1），与停机后一次予鱼精蛋白（1．2∶1）相比，中和后的激活全血凝固时间（ACT）明显缩短（P＜0．01）；关胸时间明显缩短（P＜0．01），术中出血量、用血量、鱼精蛋白不良反应均减少（P＜0．01）。因此，小剂量鱼精蛋白中和加微泵维持可降低出血率。

有研究表明，在0．1～1 u·mL-1时，血肝素浓度与激活部分凝血活酶时间 （APTT）的线性关系比ACT好，表明APTT比ACT对检测小剂量肝素作用强度的敏感性更高[9]。李太富等[10]研究CPB结束后以鱼精蛋白/肝素从0．5∶1至0．7∶1，再至1∶1的比例逐步中和，结果示APTT明显缩短（P＜0．05），而ACT值无明显改变。表明与ACT相比，APTT监测鱼精蛋白拮抗后肝素残留作用可能更准确。综上，应用APTT监测其体内小剂量肝素量或许是一种更敏感的方法。

4 二次开胸术后出血和栓塞风险的评估和华法林抗凝的监测

当心脏瓣膜置换术后患者的体内肝素被中和完全后，应尽早考虑应用华法林抗凝，先根据《2010 ESC心房颤动指南》CHA2DS2VASc评分表评估患者的血栓风险，根据HAS-BLED评分评估其出血风险，然后根据患者的术后纵膈和心包引流量、凝血常规及《2014年AHA+ACC心脏瓣膜病患者管理指南》的相关推荐，确定其华法林的抗凝时机和剂量、强度。

华法林作为一种香豆素类抗凝剂，主要通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而起作用，口服后12～24 h起效，抗凝血的最大效应时间为72～96 h，多次给药持续时间为4～5 d，鉴于其较慢的起效时间、较长的药效维持时间和较复杂的药效影响因素如饮食、合并用药、疾病状态、遗传因素等[11-12]，住院患者口服华法林2～3 d后应开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d方可。

5 药学监护途径

综上，临床药师应对体外循环下行心脏瓣膜置换术的患者进行相应的药学监护，指导好抗凝治疗，降低其出血和栓塞风险，降低再次进行开胸止血的概率。具体的药学监护流程见图1。

图1 二次开胸止血患者的药学监护流程图

6 病例分析

6.1 病历摘要

患者，男，58岁，因“活动后胸闷气喘10年，加重两周”入院。有高血压史18年，脑梗病史10年。入院查UCG示：风湿性心脏病、重度二尖瓣狭窄并轻-中度关闭不全、轻-中度三尖瓣关闭不全；肝脏彩超示：淤血性肝脏改变。血常规：血红蛋白116 g· L-1↓，血小板118×109/L↓；生化检查：白蛋白30．40 g·L-1↓，谷氨酰转肽酶132．00 U·L-1↑，直接胆红素12．30 μmol·L-1↑；凝血常规检测：PT%活动度：61．70%↓、血浆凝血酶原时间：13．90 sec↑。入院诊断：风湿性心脏病，二尖瓣狭窄（中重度），心房纤颤，心功能Ⅲ级，陈旧性脑梗死。患者入院后予低分子肝素抗凝，呋塞米利尿，地高辛、胺碘酮控制房颤心率，巯甲丙脯酸降压等术前准备工作；入院第4天14:15至18:20行二尖瓣置换 （双叶机械瓣）+三尖瓣成形+左心耳血栓清除+左心耳内口缝闭术+左房后壁折叠术，全麻后应用180 mg肝素使全身肝素化后，建立体外循环（预充30 mg肝素），ACT值在全身肝素化、建立体外循环后20、60、100 min时的值分别为：470、528、448、325 s，在体外循环106 min补充50 mg肝素，118 min结束体外循环后先予鱼精蛋白200 mg中和肝素，机血回输后再追加50 mg鱼精蛋白以中和体外循环106 min时给予的50 mg肝素。术后转入ICU，复查ACT为151 s，继续追加25 mg鱼精蛋白。患者术后心包引流管持续引流出鲜红色血性液体，平均约200 mL·h-1，纵膈引流管内有血块引出，遂于第5天的00:20行二次剖胸探查止血术，术中见纵膈创面广泛渗血，清除凝血块后关胸。于第5天查凝血常规：PT-INR 1．21，血浆凝血酶原时间：14．00 sec，术后6 h内纵膈和心包引流量明显减少。遂于第5天晚口服1．875 mg华法林qn，病情稳定后于第6天转回普通病房，查白蛋白：22．6 g·L-1，予输入人血白蛋白，继续每晚口服1．875 mg华法林。至第6天、第7天、第8天的8:00，心包和纵膈24 h引流量分别为280/40、200/100、90/50 mL，予拔除引流管。第9天查凝血浆凝血酶原时间：26．20 sec、PT-INR 2．27，第12天查血浆凝血酶原时间：57．30 sec，PT-INR：4．90，无出血现象，当日停用华法林，并给予10 mg VitK。患者于第13天出院。

6.2 药学监护要点探讨

该患者术前白蛋白偏低，可导致血中游离肝素浓度增加；其术前生化和B超检查示存在一定程度的肝功能受损，致凝血因子合成减少，凝血功能受到影响。该患者术前只调整了3 d，未复查相关指标。药师建议可适当延长术前调整时间，直至其肝功能相关指标恢复后再行手术治疗。

该例患者中和肝素时3次输注鱼精蛋白均为一次性给药，由于鱼精蛋白在体内较快消除，无法持续中和肝素，容易导致体内肝素中和不全，若先以小负荷剂量鱼精蛋白中和肝素，后以微泵持续维持，并根据ACT结果调整微泵给药的速率也许可以减少肝素反跳和术后出血。而该患者手术结束入ICU后复测ACT，并未同时测定其他更敏感的指标（如APTT），并且之后未继续复查ACT，无法确认体内的肝素是否被中和完全，因此应在该例患者返回ICU后继续监测ACT，必要时可检测APTT等更敏感指标。

患者的术后CHA2DS2VASc得分为4分，为血栓高危患者，二次开胸术后约6 h内纵膈和心包引流量明显减少，止血术后当日检查凝血常规：PTINR 1．21，应尽早应用华法林抗凝并进行INR值监测。该患者术后HAS-BLED评分上升至3分，为出血高危患者，根据 《2013华法林抗凝中国专家共识》，我国人群中出血高风险患者初始剂量可适当降低（如＜1．5 mg），该患者可经验性抗凝，1．25 mg为起始剂量；该患者在第5天晚间服用华法林后在第9天复查INR值2．27，第12天再次复查INR达已达4．9，由于华法林抗凝血的最大效应时间为72～96 h，而几次凝血常规检查的中间间隔时间过长．因此临床药师可建议该患者在在服用华法林3 d后即可复查INR值，之后再根据INR值检查结果决定复查频率，一般每1～2天复查一次，保证抗凝剂量安全。

7 小 结

心脏瓣膜疾病患者常同时合并存在淤血性肝功能不全，凝血因子生成减少，凝血功能受损，而体外循环本身也是术后肝功能损害的一个重要因素[13]，因此术前充分的准备包括改善心功能、护肝、纠正低蛋白、输注新鲜血浆、给予维生素K1等，这对预防该类患者的术后再出血有积极的意义[14]。临床药师在术前对影响抗凝药物药代、药效的机体因素充分评估，并进行干预尤为重要。由于鱼精蛋白中和肝素是一个持续进行的过程，先以小负荷剂量鱼精蛋白中和肝素，后以微泵持续维持，并根据ACT结果调整微泵给药的速率也许可以减少肝素反跳现象和术后出血的发生。另外，根据ACT和APTT对不同剂量肝素的敏感性差异，将两者联合应用于抗凝监测过程，或许也可减少出血和栓塞事件；临床药师对于此类瓣膜置换术后经二次开胸探查止血的高血栓、高出血风险患者，确定其合适的抗凝时机、初始给药剂量和INR监测频率，是患者术后安全有效抗凝的有力保证。

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2015年5月美国FDA公布的药品安全信息

1 FDA警告SGLT2抑制剂可能导致酮症酸中毒

5月15日，FDA公告称，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可能导致患者酮症酸中毒。FDA表示将“继续调查这个安全问题，并最终明确改变此类降糖药物说明书的必要性”。

根据FDA不良反应检测系统数据，从2013年3月到2014年6月共有20例糖尿病患者或者被报糖尿病酮症酸中毒、或者接受酮症酸中毒治疗。酮症酸中毒的症状通常表现为呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、代谢混乱或者非正常的疲劳和嗜睡。

SGLT2抑制剂是处方药，经FDA批准用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。2型糖尿病不治疗可能导致一些严重问题，包括：失明、神经系统和肾脏损害、心脏疾病。SGLT2抑制剂通过阻断肾脏中葡萄糖的再吸收，将过多的葡萄糖通过尿液排泄到体外，从而达到降低血糖的效果。

患者应密切关注任何与酮症酸中毒相关的症状，一旦出现上述症状时，医疗保健专业人员应评估酸中毒（包括酮酸中毒）出现的可能性，一旦确定酸中毒，应立即停止使用SGLT2抑制剂；并采取适当的措施以纠正酸中毒，同时监测血糖。

含有SGLT2抑制剂的药物及药物组合有：阿斯利康的达格列净 （Farxiga，dapagliflozin)、强生公司卡格列净（In-vokana，canagliflozin)和礼来与勃林格殷格翰联合推出的艾格列净 （Jardiance，embagliflozin)， 有： 强生 Invokamet（canagliflozin/二甲双胍），阿斯利康的 Xigduo XR（da-pagliflozin/二甲双胍），以及礼来与勃林格殷格翰联合推出的Glyxambi（empagliflozin nagliptin），它们均可能出现上述问题。

2 睾酮类产品标签更新：有心脏病和中风风险

睾酮类产品的标签已更新。修改过的标签阐明了这类药品批准的用途，以及包含了使用睾酮可能导致心脏病和中风的信息。

3 FDA警告Zerbaxa（ceftolozane和他唑巴坦）可能出现剂量错误

FDA向医疗保健专业人员发出警示，在使用抗菌药Zerbaxa（ceftolozane和他唑巴坦）时，可能会因为对药瓶和包装盒的标签所标明的浓度产生误解而导致用药剂量错误。

FDA评价了7份用药错误的报告，这些事件均在药房配药时发现，原因是误解了Zerbaxa瓶标签和外盒标签上标明的浓度。与其他β-内酰胺/β-内酰胺酶类药品将两种活性成份的总浓度标出不同，Zerbaxa的标签上注明每个单一成份的浓度，而这有可能造成误解。有时候会导致给药量超过处方剂量的50%。这7个病例没有报告不良事件。

Zerbaxa用于治疗泌尿道复杂感染，或与抗菌药灭滴灵联用治疗腹腔复杂感染。抗菌药杀灭或抑制细菌生长，而这种作用有可能并发疾病。

（由江苏省药品不良反应监测中心提供）

Reexploration for Haemostasis of Patients after Valve Replacement and the Way of Pharmaceutical Care of Anticoagulation

ZHANG Xue-meng1,ZHU Jun-rong1,HONG Xian-hua1,ZHU Yu-bing1,TAO Yi-fu2*
1Nanjing First Hospital,Nanjing Medical University,Nanjing 210006;2The Centralized Drug Procurement Managing Center of Nanjing City,Nanjing 210019

Objective:To investigate the risk factors of hemorrhage in patients after heart valve re-placement,the main points of pharmaceutical care and to provide references for reducing the risk of reex-ploration for haemostasis.Methods:On the base of pertinent literatures,the cause of bleeding was ana-lyzes in patients after valve replacement to explore more rational therapeutic regimens and provide pharma-ceutical care suggestions for a specific patient.Results:The adjustment of hepatic function preoperation, the reasonable application of protamine and effective monitoring of residual heparin during operation,and the right monitoring of warfarin postoperation can reduce the bleeding incidence in similar patients.Con-clusion:This case analysis may have certain reference value in the pharmaceutical care of similar patients.

Bleeding;Reexploration;Heparin;Protamine

R969.3；973+.1

A

1673-7806（2015）03-313-04

张雪萌，女，药师，主要从事临床药学研究Tel:025-87726282 E-mail:13770525445@163.com

*通讯作者陶宜富，男，主任药师，研究方向：临床药学与药事管理 Tel:025-86275063 E-mail:taoyifu@126.com

2015-02-13

2015-04-06