利奈唑胺的合成

王少逸，韩 航，纪安成，陆步实南京工业大学药学院，南京 0009；江苏省药物研究所有限公司，南京 0009

利奈唑胺的合成

王少逸1，韩 航1，纪安成2*，陆步实2
1南京工业大学药学院，南京 210009；2江苏省药物研究所有限公司，南京 210009

对利奈唑胺合成工艺进行优化。以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，经取代、还原反应得到中间体5；（R）-环氧氯丙烷7、邻苯二甲酰亚胺钾盐6发生取代反应合成中间体9；最后中间体5和9经取代、环化、水解合成目标产物利奈唑胺，总收率36.5%（以3，4-二氟硝基苯计）。

利奈唑胺；抗菌药；合成

利奈唑胺（linezolid，1），化学名为（S）-N-[[3-[3-氟-4-（4-吗啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，是由Pharmacia&Upjohn公司开发研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药。2000年4月美国FDA批准，2001年3月在英国上市，2009年在中国上市，商品名Zyvox。可用于治疗G+球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤病或皮肤软组织感染 （SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染[1]。

文献[1-4]主要报道了5条路线，本文参考文献[3]，并对其合成路线做出改进后设计了以下路线（见图1）：吗啉与3，4-二氟硝基苯发生取代反应，再通过Pd/C催化加氢得到的中间体5与（R）-环氧氯丙烷、邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应的中间体9经取代、噁唑烷环化、水解、乙酰化得到目标产物利奈唑胺，总收率（以3，4-二氟硝基苯计）36．5%。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

MP-S3熔点仪（日本柳本株式会社，温度计未校正）；Jeol JNM-ECP 300型核磁共振波谱仪 （内标：TMS；室温）；Agilent 1100LC-MS型质谱仪；ZFI型三用紫外分析仪；TU-10001型分析天平。

1.2 试剂

吗啉（上海南翔试剂有限公司）；3，4-二氟硝基苯（九鼎化学科技有限公司）；R-环氧氯丙烷（上海凯路化工有限公司）；其余试剂为市售国产分析纯。

图1 利奈唑胺的合成路线

2 合成方法

2.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯（4）

在250 mL的三口反应瓶中加入吗啉 （13 g，0．15 mol）、三乙胺（13 g，0．13 mol）、乙酸乙酯60 mL，30℃下滴加3，4-二氟硝基苯 （15．9 g，0．10 mol），机械搅拌8 h，水洗涤（100 mL×2），无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，得到黄色固体，于70℃下鼓风干燥约5 h后得到22．47 g黄色固体，用丙酮和（100 mL丙酮和50 mL水）水重结晶得到22．28 g金黄色固体，m．p．108～109℃，收率98．5%。

2.2 3-氟-4-吗啉基苯胺（5）

在 250 mL的三口反应瓶中加入化合物 4（22．28 g，0．096 mol），10%Pd/C 2 g，甲醇120 mL和四氢呋喃（THF）30 mL，30℃常压氢化，薄层色谱（石油醚∶乙酸乙酯=5∶1）跟踪反应，结束后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，用正己烷洗涤（100 mL×3），每次加热搅拌冷却静置后抽出正己烷，回收正己烷，于70℃鼓风干燥约8 h，得到白色固体18．56 g，m．p．115～116℃，收率96．2%。

2.3 （S）-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺（8）

250 mL反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾（27．45 g，0．148 mol）、R-环氧氯丙烷（11．42 g，0．124 mol）和150 mL DMF，加热至80℃反应4 h，反应液倒入200 mL水中，搅拌10 min，抽滤，70℃鼓风干燥约8 h，得白色固体24．38 g，m．p．103～104℃，收率92．3%。

2.4 N-（3-邻苯二甲酰亚胺基-2-（R）-羟丙基）-3-氟-4-（吗啉基）苯胺（9）

将250 mL反应瓶置油浴锅上，在反应瓶中加入化合物5（18．56 g，0．095 mol）、化合物8（24．38 g，0．114 mol）用200 mL乙醇和70 mL水溶解，加热回流8 h，冷却至室温，抽滤，于70℃鼓风干燥约8 h，得白色固体31．16 g，m．p．187～188℃，收率82．3%。

2.5 （R）-[N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺（10）

将碳酰二咪唑 （15．18 g，0．094 mol）、化合物9（31．16 g，0．078 mol）置于250 mL的反应瓶中，用100 mL二氯甲烷溶解，室温下机械搅拌8 h，用水洗涤3次（100 mL×3），抽滤后用150 mL的无水乙醇加热回流2 h，冷却至室温，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，于70℃下鼓风干燥约8 h，得白色固体21．17 g，m．p．197～198℃，收率63．8%。

2.6 （R）-[N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺（11）

将250 mL反应瓶置于油浴锅上，在反应瓶中加入化合物 10（21．17 g，0．050 mol）、80%水合肼（12．6 mL）、甲醇50 mL和二氯甲烷100 mL，机械搅拌，加热回流2 h，冷却至室温，加入100 mL的水，用二氯甲烷提取2次（50 mL×2）。二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，得到白色固体，将其于70℃下鼓风干燥约12 h，得到13．21 g， m．p．178～179℃，收率90．7%。

2.7 利奈唑胺（1）

将化合物11（13．21 g，0．045 mol）和120 mL乙酸乙酯加入250 mL的反应釜中，室温滴加乙酸酐8．8 mL，搅拌2 h，冷却至10℃，抽滤，用80 mL异丙醇重结晶，所得固体于70℃鼓风干燥12 h，得白色固体12．31 g，m．p．182～183℃，收率81．6%。1H-NMR（DMSO，500 MHz），δ=1．85（s，3H，CH3CO），δ=2．96（t，4H，J=5 Hz，2CH2N），δ=3．42（t，2H，J=5．5 Hz，CH2N），δ=3．72 （m，1H，CH2N），δ=3．74 （t，4H，J=4．5 Hz，CH2O），δ=4．08（t，1H，J=9 Hz，CH2N），δ=4．72（m，1H，CHO），δ=7．05（t，1H，J=9 Hz，Ar-H），δ=7．18（dd，1H，J=2 Hz，9 Hz，Ar-H），δ=7．49（dd，1H，J=2．5 Hz，15 Hz，Ar-H），δ=8．21（t，1H，J=5．5 Hz，NH）。

本文参考文献[4]合成路线，在其基础上进行了多方面的改进：①在由化合物5和8合成化合物9的反应中，反应时间从22 h缩减为8 h，大大缩短了反应时间，并且减少了搅拌6 h的后处理操作，在缩短了反应时间的同时也保证了收率。②在由化合物9合成化合物10的反应中，降低了反应温度，用碳酰二咪唑替代了碳酸二乙酯，减少了由反应原料带来的副产物，进而提高了反应的收率。③在由化合物10合成化合物11的反应中，用水合肼替代了甲胺，不仅缩短了反应时间，还提高了反应的收率。

[1]张淑婷，郝 岩，宋爱刚．一种利奈唑胺的制备方法：中国，102267955A[P]．2011-12-07．

[2]李荣坡，周伟澄．噁唑烷酮类抗菌剂的合成[J]．中国医药工业杂志，2003，34（6）：44-51．

[3]施凯翔，林惠英，谢幼容．制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法：中国，201010212502．2[P]．2010-06-29．

[4]陈 炜，胡建良，张兴贤，等．利奈唑胺合成路线图解[J]．中国医药工业杂志，2010，41（1）：62-3．

Synthesis of Linezolid

WANG Shao-yi1,HAN Hang1,JI An-cheng2*,LU Bu-shi2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University;2Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co.,Ltd.,Nanjing 210009,China

Linezolid was synthesized．The key intermediate 5 was synthesized from morpholine and 3,4-di-fluoronitrobenzene by substitution and reduction reactions．(R)-Epichlorohydrin 7 reacted with potassium phthal-imide 6 by substitution to get intermediate 9．Finally,intermediate 5 reacted with intermediate 9 via substitution, cyclization and hydrolysis to afford the target compound linezolid with an overall yield of about 36．5%．

Linezolid;Antibacterials;Synthesis

R914.5

A

1673-7806（2015）03-274-02

王少逸，男，硕士生 E-mail:wsyfromwx@163.com

*通讯作者纪安成，男，研究实习员 E-mail:jac_1982@163.com

2014-11-12

2014-12-16