发热及小儿解热药的运用

魏林林，许 昂，兰 丽，季 晖

中国药科大学药理学教研室，南京 210009

发热及小儿解热药的运用

魏林林，许 昂，兰 丽，季 晖*

中国药科大学药理学教研室，南京 210009

发热是对抗疾病的一种复杂生理学反应，涉及细胞因子介导的体温升高，急性期反应物的生成，内分泌和免疫学系统的激活。内生性致热原和众多体温中枢调节介质构成了一个复杂的体温调节网络，负责机体的体温调节平衡。发热是小儿临床中最常见的症状之一，目前临床中使用的小儿解热药大多具有副作用，所以了解发热的基本机制，开发安全有效的小儿解热药具有重要的临床意义。

发热；内生性致热原；视前区-下丘脑（POAH）；体温调节；小儿解热药

发热是由于发热激活物作用于机体，导致内生致热原（EP）产生，进入大脑内的体温调节中枢，激活中枢内的正负体温调节介质，从而引起调节性体温升高。发热是儿科中最常见的临床症状之一，可出现于多种疾病中，如不及时治疗，极易引起高热、惊厥等多种并发症。发热反应的复杂性是由内分泌系统、神经系统、免疫学和行为学机制共同调节的多系统性作用的结果[1]。了解发热的发病机制，选用安全有效的解热药，具有重要的临床意义。除了目前临床中常用的西药类解热药[2-3]，一些中药类解热药的研究也取得了很大进展。本文就发热机制，小儿解热药的应用及相关药物的研究进展作一综述。

1 内生致热原的种类

发热过程一般包括以下几个阶段：外源性致热原（exoge-nous pyrogen）进入机体，作用于免疫活性细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等，产生内源性致热原（endogenous py-rogen，EP），这些致热原直接或间接通过中枢介质作用于体温调节中枢，体温调定点上移，引起产热增加，散热减少，使体温在一个新的调定点上达到平衡[4]。

内生性致热原主要指致热性细胞因子，包括白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6、干扰素γ（INF-γ）、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）和睫状体促神经因子（CNTF）等[5-6]，其中研究最多的内生致热原为白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6[7-8]。然而，TNF-α根据实验条件的不同也可发挥解热作用。另外，这些致热性细胞因子可互相调节各自的产生，例如，IL-1β是TNF和白介素受体抗结剂（IL-1ra）最强的诱导剂之一，而TNF又可促进IL-1β的产生；最后IL-1β和TNF均可加强IL-6的产生[5]。

2 内生致热原的作用机制

就白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和IL-6的相关作用机制进行探讨。

2.1 白介素-1（IL-1）

IL-1家族成员即IL-1β、IL-1α和IL-1ra可能是目前研究最多的细胞因子。其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞以及肿瘤细胞等产生和释放，当这些细胞与发热激活物如脂多糖（LPS）结合后即被激活，开始合成IL-lβ，从而引起广泛的生物学改变，如发热、睡眠、ACTH释放及内分泌改变等[9-10]。IL-1β作为内生致热原，可使体温调定点上移而引起发热。实验证明，外周给予LPS和酵母菌致热后，可见血浆和脑脊液（CSF）或下丘脑中的IL-1β水平上升[10]。于兔脑静脉或侧脑室注射IL-1β，可使兔视前区下丘脑前部（PO/AH）热敏神经元放电减少，冷敏神经元放电增加[11]。IL-1ra是IL-1α和IL-1β受体的内源性拮抗剂，负向调节IL-1α和IL-1β发挥解热作用[12]。大鼠皮下注射LPS可以诱导局部IL-1α和IL-1β浓度的上升，2 h后IL-1ra水平也升高。IL-1ra预处理或过表达均可减弱IL-1β所致发热程度，提示IL-1系统在发热调节方面的直接作用。

2.2 肿瘤坏死因子

TNF-α或TNF是对抗革兰阴性菌急性炎症的主要介质，主要由LPS激活的单核吞噬细胞产生，也可由抗原激活的T细胞、自然杀伤性细胞和肥大细胞分泌。TNF与两个跨膜信号受体相互作用，即Ⅰ型和Ⅱ型受体；第三种可溶性受体以TNF活性的拮抗剂形式存在而发挥作用。研究显示，TNF根据实验条件的不同，可发挥解热和致热双重作用[4]。在人和动物身上静脉注射TNF引起发热反应，表明其具有致热作用。研究表明，TNF诱导IL-1的产生可能是其导致体温上升的机制之一[5]。兔脑内注射高剂量的LPS导致体温升高，血清和下丘脑中TNF-α水平上升[13]。同样，使用TNF抗血清预处理可以抑制松节油或LPS诱导的发热反应。

2.3 白介素6

IL-6是机体发生全身性感染和炎症时最重要的一种外周细胞因子，也是机体发热时将发热信号传递到大脑的一种介质。机体遭受不同的感染和炎症刺激时，IL-6在多种细胞类型中均有转录，包括单核细胞、滑膜细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞，在中枢神经系统中，IL-6由胶质细胞和神经元合成。研究认为，IL-6和IL-1β是主要的内生致热原，并有研究表明二者可以协同作用于大脑，导致发热[14]。发热时，血清和脑脊液中均可出现IL-6，体温升高与IL-6水平呈正相关。实验结果表明，中枢IL-6是内生致热原（如IL-1β）和外生致热原（如LPS）致小鼠发热不可缺少的因素，而IL-6可以由外周和中枢IL-1β介导作用于下游。与IL-1相似，中枢注射IL-6诱导的热反应可通过抑制COX-2活性而被抑制[15]。

3 发热时的体温中枢调节机制

人体得以维持相对恒定的体温，有赖于主要位于视前区-下丘脑（preoptic anterior hypothalamus，POAH）的体温调节中枢，该中枢为神经系统中接受和整合外周及中枢产生的体温信号的主要调节中心。该区域包括温度敏感神经元，即热敏感神经元和冷敏感神经元，可根据体温变化对之进行激活或抑制[16]。外周中的细胞因子携带的发热信号导致POAH区域其它介质的释放。参与体温调节的正调节介质包括前列腺素E、环磷酸腺苷cAMP、Na+/Ca2+比值、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和NO[7]；负调节介质包括多种神经肽类物质，如精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）、促黑素细胞刺激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）、β-内啡肽（β-endorphine，β-EP）、神经降压素（NT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、P物质、牛磺酸、尿致冷原等[17]。另外，有研究表明，花生四烯酸代谢的细胞色素P-450/表氧化酶途径在限制发热和炎症方面发挥重要作用[17-18]。以PGE2和cAMP为代表的正调节机制促进体温升高；以AVP和α-MSH为代表的体温负调节介质进一步作用于中枢和外周，限制发热。

以下重点介绍体温调节中枢中的正调节介质前列腺素E2（PGE2）和负调节介质AVP在体温调节中的作用机制。

3.1 体温正调节介质——PGE2

PGE2是目前研究最多的体温正调节介质，为发热反应的终端介质，致热性细胞因子通过直接或间接方式导致体温调节中枢内PGE2的释放。中枢内PGE2主要由环氧合酶-2（COX-2）和微粒体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）在脑血管内皮细胞内诱导合成。带有E-前列腺素类受体的视前区神经元可以针对PGE2改变其内在的放电频率，导致体温调定点的上升。目前已知有4种PGE2细胞内受体，即EP1～EP4，研究已表明，PGE2与下丘脑视前区核中部的EP3受体结合导致发热[16，19]。国内学者通过大量动物实验表明，发热与下丘脑和血浆中的PGE2有关[20]。也有研究表明，PGE2合成阻断剂不能对抗巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）所致发热，说明有些致热物质并非由PGE2介导。

3.2 体温负调节介质——精氨酸加压素（AVP）

AVP是由下丘脑神经元合成的肽类激素，目前研究表明，其作为一种中枢性内源解热神经肽在腹中膈和中杏仁核发挥解热作用[21]。研究还认为，腹中膈区AVP的解热作用是由加压素能V1受体亚型激活介导的。大鼠腹中膈区给予V1受体拮抗剂导致发热幅度升高，发热时程延长[17，22]。向腹中膈区注射微量V1受体拮抗剂可以减缓状况，但不可完全逆转室旁核精氨酸细胞体电刺激的解热作用，表明刺激下丘室旁核一定激活了不止一种（精氨酸加压素）解热通路。大量的实验[23-24]表明，大鼠或家兔致热时，腹中膈区产生的AVP增加，外周中AVP释放增多，表明AVP具有一定的解热作用，可作为机体体温的负反馈调节介质，抑制机体体温过高。

4 小儿发热与解热药的使用

发热是儿科中最常见的临床症状之一,通常由病毒、细菌感染或其他疾病引起。发热是人体的一种保护性反应，通过发热可刺激网状内皮系统的吞噬功能，形成抗体，增加白细胞活力以及肝脏解毒作用等。但是，小儿的神经系统发育不够完善，在发热时易发生惊厥，脑细胞就可能遭受损伤，同时还会对呼吸系统、循环系统、免疫系统造成损害，从而可引起机体代谢障碍和各系统功能紊乱[25]。临床上小于3个月的婴儿不推荐使用退热药，可使用物理降温或作用缓和的中药来退热。当体温低于38．5℃时，一般不用退热药，可采用物理降温的方法来退热，有反复发作的热惊厥者除外。当体温高于38．5℃时，可采用安全退热药来治疗，应避免急骤退热[26]。目前儿科临床上常用的西药类解热药主要为非甾体类抗炎药，如对乙酰氨基酚、布洛芬和阿司匹林等，通过抑制环氧化酶COX，减少中枢前列腺素的合成，下调体温调节中枢的体温调定点，增加散热而使发热体温降至正常[3，27]。西药类解热药的一些副作用对儿童的身体健康造成损害，而中药类解热药通常作用比较温和安全，因此中药类小儿解热药的研发具有很高的价值。

4.1 西药类解热药

布洛芬是美国FDA唯一推荐临床使用的非甾体类抗炎药，在美国作为6个月以内患儿的解热药。因其对3月龄到12岁患儿有确切的退热作用，可为儿童退热的首选[28]。常用于婴幼儿及儿童因普通感冒或流行性感冒引起的发热，以及急性感染，如全身炎症反应综合征（SIRE）的治疗。布洛芬虽无肝毒性，但可引起肾脏损害，对伴有有效血容量减少的患儿和肾功能障碍者应慎用[29]。

对乙酰氨基酚是世界卫生组织（WHO）推荐的目前2个月以上患儿的首选退热药。该药剂型多，疗效好，耐受性好，不良反应少，用药安全，口服给药吸收迅速完全，维持疗效时间最长达134 min[3，30]。因婴幼儿肝、肾功能发育尚不健全，在对乙酰氨基酚的使用上目前尚持谨慎态度。报道指出，新生儿应用该药有使变性血红蛋白水平增加的趋向，在婴幼儿期大剂量应用该药对肝、肾有毒性作用，应引起注意。《中国药典》建议，3岁以下儿童因其肝、肾功能不全，宜慎用[31]。

阿司匹林是传统的解热镇痛药，因具有胃肠道反应、皮疹或哮喘等不良反应作用，世界卫生组织（WHO）不推荐阿司匹林应用于呼吸道感染的2月龄至3岁婴幼儿。赖氨匹林是阿司匹林与赖氨酸的复盐，保留了阿司匹林的药效，减轻或避免了胃肠反应的发生，解热作用强、起效快、作用缓和，可作为儿科退热的常用药物。但长期应用可能诱发瑞氏综合征，甚至诱发哮喘重度发作和过敏性休克。

双氯芬酸为一种新型的强效消炎镇痛药，是消炎、镇痛、解热药中为数不多的既能口服又能注射的药物，药效强，不良反应少，可用于各种炎症所致的发热。目前双氯芬酸已成为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。但在国外，双氯芬酸药品说明书上列出的注意事项是儿童、孕妇、老人不推荐使用。

安乃近仅在急性高热且病情急重时用于紧急退热，其不良反应可有腹痛、腹泻、上消化道出血等。长期应用有引起粒细胞减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等的风险。上海市药品不良反应监测中心已建议停用，一般不作为首选药，偶有使用20%的滴鼻溶液作为小儿退热用的病例。

尼美舒利用于上呼吸道感染引起的发热，相关医学人员提醒，在儿童发热用药的选择上须慎用尼美舒利，该药对中枢神经和肝脏造成损伤的案例时常出现。2011年5月国家药监局发出通知，限制尼美舒利的应用，“禁止其口服制剂应用于12岁以下儿童”[32]。

4.2 中药类解热药的研究进展

小儿发热多由感冒引起，又多为病毒性感染，以中药治疗具有一定的优势，如清热解毒口服液、抗病毒口服液、双黄连口服液等。该类药物使用方便，具有退热、消炎、抗菌、抗病毒和提高免疫力等综合治疗作用，近年来，国内中药类解热药的研究取得了很大的进展[33]。大量研究结果表明，多种单味中药及提取物具有很好的退热作用，如金银花、玄参、连翘、黄芩等的提取物，柴胡的解热成分（挥发油、皂苷、皂苷元）等；中药复方，无论是传统经典方剂（银翘散、白虎汤等），还是现代经验组方如桂枝汤、清开灵注射液和小儿退热解毒汤，均具有良好的解热作用。笔者正在开展的传统经验方消毒散不同提取部位的药效学研究，也表明该中药复方具有良好的解热作用。我国中药种类繁多，作用机制多样，从中找出安全有效的新型小儿解热方剂具有广阔的市场前景和临床意义。

4.2.1 单味中药及有效成分类解热药的研究 金银花是重要的清热解毒中药，以金银花为主的复方制剂（如银翘散、银黄注射液、银黄解毒片等）均具有良好的解热作用。谢新华等[11]研究发现，金银花可能通过逆转IL-1β引起的温度敏感神经元放电频率的改变而发挥解热作用。注射金银花注射液可下调IL-1β诱导的新西兰家兔中EP3表达，表明金银花的解热作用可能与其抑制POAH神经元EP3的表达有关。刘平等[10]研究表明，金银花总黄酮具有显著的解热作用，可通过降低发热家兔血清中TNF-α、IL-1β和脑脊液中PGE2的含量发挥解热作用。

黄芩是最常用的清热药，研究表明，黄芩苷是其主要有效成分，其解热作用可能与抑制下丘脑中PGE2和cAMP含量升高有关。同时也有实验表明，黄芩苷可明显抑制酵母致大鼠发热，其可能主要通过抑制外周和下丘脑中细胞因子如TNF-α、IL-1β含量，影响IL-1β的转录而抑制其合成发挥解热作用。徐珊等[34]发现黄芩水提物可通过减少致热性细胞因子IL-1β在体温中枢的含量，抑制中枢发热介质cAMP的合成，促进中枢解热介质AVP的释放而发挥解热作用。

研究发现，柴胡及各有效成分（挥发油、皂苷）均可抑制干酵母诱导的大鼠发热，可降低致热大鼠下丘脑中cAMP及脑腹中隔区AVP含量，升高血浆AVP含量[35]。丁香酚为柴胡挥发油的主要有效成分，叶红等[36]研究发现，该成分可能通过抑制下丘脑cAMP含量的升高，促进AVP的释放而发挥解热作用。

4.2.2 中药组方类解热药的研究 我国中药类资源丰富多样，通过将不同的中药单体/提取物等有效成分或复方组合在一起可获得较为理想的解热类组方。大量研究证明,桂枝汤（桂枝、白芍、生姜、红枣、甘草、黄蔑、防风、苍术、获菩、车前子、糯稻根、瘪桃干、黑大豆）可通过多种途径发挥解热作用。该组方可对抗发热激活物和内生致热源（EP）的致热作用，也可通过调节PGE2、环磷酸腺苷（cAMP）和5-羟色胺（5-HT）等中枢发热介质和三磷酸肌醇等第二信使，及内源性降温物质精氨酸加压素（AVP）的含量而发挥退热作用[37]。小儿退热解毒汤（银花、连翘、柴胡、黄芩、生石膏、板蓝根、丹皮、元参等）能显著抑制酵母混悬液诱导的大鼠发热，可能是通过抑制体温中枢中致热介质PGE2和cAMP的合成，增加解热介质β-EP和NT的含量来发挥解热作用[38]。小柴胡汤（北柴胡、黄芩、党参、清半夏、炙甘草、生姜、大枣）可以通过降低LPS诱导大鼠发热模型血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α水平发挥解热作用[39]。

5 结语和展望

多数情况下，发热相关的发病率或死亡率并不是由体温升高所致，而是由引起发热的潜在疾病导致。发热是宿主防御系统的一部分，某些微生物在宿主发热情况下失去活性甚至被杀死，某些机体的防御机制也会相应加强[1，40]。大量动物实验表明，发热时不用解热药可降低发病率和死亡率，而解热药仅暂时缓解了发热伴随的怕冷、流汗、疼痛等身体不适。使用药物缓解发热可能在多数情况下没有害处，但解热药是否具有存在价值，以及其在发热人群中的常规使用是否会导致过多的发病率仍存在争议[41-42]。Purssell等[43]在一项系统回顾和荟萃分析中指出，儿童解热药的使用不会阻碍感染类疾病的进展。然而，研究强调，出于解热药使用的普遍性和临床数据的限制，儿童解热药的临床应用仍应该遵循合理的使用原则，并建议在感染出现早期避免使用解热药，后期可考虑采用解热药干预。对于某些特殊患者群体，如患儿和抵抗能力较低的老人或心肺病患者，也不需要过分权衡解热药的利弊[2]。总而言之，如何采取合理的解热方案和干预手段，选用合适的解热药仍然是临床上需要关注的一大问题。另外，利用国内丰富的中药资源，借助现代中药学技术，开发具有实用价值的小儿中药类解热药仍具有广阔的发展前景。

[1]Cannon JG.Perspective on fever:The basic scienceand conven-tionalmedicine[J].Complement Ther Med,2013,21(Suppl 1):S54-600.

[2]Sullivan JE,Farrar HC.Fever and antipyretic use in children[J].Pedi-atrics,2011,127(3):580-7.

[3]李必君.小儿常用退热药合理选择 [J].中外医学研究，2014，12（24）：145-7.

[4]OgoinaD.Fever,fever patterns and diseases called'fever'-a review[J]. J Infec tPublic Health,2011,4(3):108-24.

[5]Conti B,Tabarean I,Andrei C,et al.Cytokines and fever[J].Front Biosci,2004,9(12):1433-49.

[6]Rowsey PJ.Thermoregulation:Cytokines involved in fever and exercise [J].Annu Rev Nurs Res,2013,31(1):19-46.

[7]唐晓峰，薛漫清，王 晖.大鼠发热模型及发热机制的研究进展[J].广东药学院学报，2009，25（3）：327-31.

[8]Travaglino F,Salerno G,Russo V,et al.The utility of pyrogenic cy-tokine(IL-1β,TNF-α and IL-6)detection in risk stratification of criti-

cally lll febrile patients in emergency department[J].J Mol Biomark Di-agn,2014,5(188):2.

[9]Dinarello CA.A clinical perspective of IL-1β as the gatekeeper of in-flammation[J].Eur J Immunol,2011,41(5):1203-17.

[10]刘 平，胡 楠，陈光晖，等.金莲花总黄酮解热作用及对TNF-α，IL-1β和PGE2含量的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（7）：189-91.

[11]谢新华，董 军，付咏梅，等.金银花解热作用及机制的实验研究[J].时珍国医国药，2007，18（9）：2071-3.

[12]Dinarello CA.Overview of the interleukin-1 family of ligands and re-ceptors[J].Semin Immunol,2013,25(6):389-393.

[13]KaoCH,Huang WT,Lin MT,et al.Central interleukin-10 attenuated lipopolysaccharide-induced changes in core temperature and hypothala-mic glutamate,hydroxyl radicals and prostaglandin-E2[J].Eur J Phar-macol,2011,654(2):187-93.

[14]Harden LM,Plessis LD,Poole S,et al.Interleukin (IL)-6 and IL-1 beta act synergistically within the brain to induce sickness behavior and fever in rats[J].Brain Behav Immun,2008,22(6):838-49.

[15]Rummel C,Matsumura K,Luheshi GN.Circulating IL-6 contributes to peripheral LPS-induced mPGES-1 expression in the rat brain[J].Brain Res Bull,2011,86(5):319-25.

[16]Morrison SF,Nakamura K.Central neural pathways for thermoregula-tion[J].Front Biosci,2011,16(1):74-104.

[17]Roth J,Zeisberger E,Vybíral S,et al.Endogenous antipyretics:neu-ropeptides and glucocorticoids[J].Front Biosci,2004,9(1):816-26.

[18]Kozak W,Kluger MJ,Tesfaigzi J,et al.Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis[J].Ann NY Acad Sci,2000,917(1):121-34.

[19]Dalal S,Zhukovsky DS.Pathophysiology and management of fever[J].J Support Oncol,2006,4(1):9-16.

[20]左泽平，王志斌，高 阳，等.柴胡注射液对LPS发热大鼠解热机制的研究[J].中药药理与临床，2012，28（4）：57-60.

[21]Dong J,Xie XH,Lu DX,et al.Effects of electrical stimulation of ventral septal area on firing rates of pyrogen-treated thermosensitive neurons in preoptic anterior hypothalamus from rabbits[J].Life Sci, 2007,80(5):408-413.

[22]Soares DM,Cristofoletti R,Melo MC,et al.Cyclooxygenase-indepen-dent mechanism of ibuprofen-induced antipyresis:the role of central vasopressin V1receptors[J].Fund Clin Pharmacol,2011,25(6):670-81.

[23]金国泰，李 博，王树荣.柴胡解热的物质基础药效及机制研究[J].西部中医药，2014，27（2）：20-2.

[24]高树彬，田志伟，贾艳平，等.退热贴对内毒素性发热家兔的解热作用及机制研究[J].中医药通报，2013，12（1）：60-2.

[25]El-Radhi AS.The role of fever in the past and present[J].Med J Is-lamic World Acad Sci,2011,19(1):9-14.

[26]蔡栩栩.小儿发热及解热药的合理应用 [J].实用药物与临床，2005，7（4）：61-3.

[27]Gritsenko K,Kosharskyy B,Shaparin N.Essentials of Pharmacology for Anesthesia,Pain Medicine,and CriticalCare:Antipyretics:Ac-etaminophen,Arachidonic Acid Agents,and COX1 and COX2 In-hibitors[M].New York:Springer Press,2015:433-43.

[28]Giovannini M,Mandelli M,Gualdi C,et al.Ibuprofen versus steroids: risk and benefit,efficacy and safety[J].Pediatr Med Chir,2012,35(5): 205-11.

[29]Yue Z,Jiang P,Sun H,et al.Association between an excess risk of acute kidney injury and concomitantuse ofibuprofen and ac-etaminophen in children,retrospective analysis of a spontaneous re-porting system[J].Eur J Clin Pharmacol,2014,70(4):479-82.

[30]Temple AR,Temple BR,Kuffner EK.Dosing and antipyretic efficacy of oralacetaminophenin children[J].Clin Ther,2013,35(9):1361-75.

[31]张华锋，彭桂清，聂红兵.含对乙酰氨基酚抗感冒药的严重不良反应回顾[J].中国执业药师，2011，8（5）：3-6.

[32]金 星，崔红花，陶曙红，等.尼美舒利的临床应用及其不良反应[J].现代生物医学进展，2012，12（25）：4995-7.

[33]韩庆荣，张永科，刘明云.中药退热机制研究进展 [J].中医学报，2013，28（7）：1018-20.

[34]徐 珊，孟庆刚.黄芩提取物解热作用及机制研究进展[J].中华中医药学刊，2008，26（6）：1179-81.

[35]金国泰，李 博，王树荣.柴胡解热的物质基础，药效及机制研究[J].西部中医药，2014，27（2）：20-2.

[36]叶 红，朱丽娜，冯甲棣，等.丁香酚对酵母菌发热大鼠血浆及脑脊液中精氨酸加压素含量的影响[J].中国医科大学学报，2006，35（3）：260-1.

[37]赵广海.桂枝汤临床应用及其药理学作用 [J].内蒙古中医药，2014，33（1）：83.

[38]钟振环.小儿退热解毒汤解热抗炎作用及机理的实验研究 [D].河北医科大学，2006.

[39]曹 峰，唐阿梅.不同柴胡剂量小柴胡汤对LPS诱导发热大鼠模型体温及血清IL-1β，IL-6，TNF-α的影响 [J].世界科学技术：中医药现代化，2014 16(1):58-62.

[40]Purssell E.Fever in children-a concept analysis[J].J Clin Nurs,2014, 23(23-24):3575-82.

[41]Purssell E.Antipyretic use in children:more than just temperature[J]. J Pediat-Brazil,2013,89(1):1-3.

[42]Cavaillon JM.Good and bad fever[J].Crit Care,2012,16(2):1-2.

[43]Purssell E,While AE.Does the use of antipyretics in children who have acute infections prolong febrile illness?A systematic review and meta-analysis[J].J Pediatr,2013,163(3):822-7.

Fever Pathogenesis and Antipyretic Use in Children

WEI Lin-lin,XU Ang,LAN Li,JI Hui*
Department of Pharmacology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009

As one of the most common symptoms in children,fever is a complex physiological response to diseases, involving elevation of body temperature mediated by cytokines,generation of acute phase reactants as well as the activation of numerous endocrinology and immunology systems.Endogenous pyrogens and mediators in the thermoregulation center comprise a complicated thermoregulatorynetwork,contributingtothethermoregulatorybalance.Given theadversedrugreactions concerning the current applied antipyretics in children,it is of great clinical significance to understand the mechanisms underlying fever and develop children antipyretics with higher safety and efficacy.

Fever;Endogenous pyrogen;Preoptic anterior hypothalamus(POAH);Thermoregulation;Childrenantipyretics

R971+.1

A

1673-7806（2015）03-283-04

魏林林，女，硕士生 E-mail:cpulucy@163.com

*通讯作者季晖，女，教授，博士生导师，研究方向：生化药理E-mail:huijicpu@163.com

2014-10-11

2015-01-23