弥漫大B细胞淋巴瘤老年患者的药学监护*

杨 琳，翁秀莲，陈 琴，范 芳，谢瑞祥

福建医科大学教学医院福建省肿瘤医院药剂科，福州 350014

弥漫大B细胞淋巴瘤老年患者的药学监护*

杨 琳，翁秀莲，陈 琴，范 芳，谢瑞祥**

福建医科大学教学医院福建省肿瘤医院药剂科，福州 350014

目的：通过临床药师参与17例弥漫大B细胞淋巴瘤老年患者的治疗实践，探讨药师在合理用药中发挥的作用。方法：临床药师积极参与了该病患者治疗方案的制定，针对患者药物选择、剂量调整、不良反应处理等提出合理化的建议，并对患者实施药学监护。结果：临床药师参与治疗，提高了临床治疗效果。结论：临床药师参与临床实践与临床医师密切配合，有助于更好地开展临床药学服务工作，促进临床合理用药，更好地为患者服务。

临床药师；弥漫大B细胞淋巴瘤；老年患者

弥漫大B细胞淋巴瘤（BCEL-1）是非霍奇金淋巴瘤 （NHL）最常见的亚型，占全部NHL病例的30%～45%，其可发生于任何年龄，但以老年人多见，男性多于女性。如不治疗，其生存期仅数月，但经过联合化学治疗，大部分患者可以获得持续缓解。目前常用的一线治疗方案为分子靶向药物利妥昔单抗联合化疗的R-CHOP方案。

老年患者基础疾病多，器官生理机能减退，导致化疗耐受性差，不良反应多，需要根据个体情况调整用药并加强监护。本文通过对17例R-CHOP方案治疗的BCEL-1老年患者的药学服务，探讨临床药师如何以优化治疗方案、处理不良反应为关注点与临床接轨，切实发挥药师的专业作用。

1 病例资料

收集我院2014年7月～10月17例BCEL-1老年患者的医案资料：男10例，女7例，年龄60～84岁，均接受R-CHOP方案化疗（标准剂量如下：利妥昔单抗375 mg·m-2，iv gtt；第1天+环磷酰胺750 mg·m-2，iv；第1天+表柔比星75 mg·m-2，iv；第1天+长春新碱1．4 mg·m-2，iv；第1天+泼尼松100 mg· d-1，po。第1天～第5天）。

所有患者经病理组织学确诊为BCEL-1，按Ann Arbor分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期3例；按有无B症状分类：A类11例，B类6例；按淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分：高危5例，中危9例，低危3例。

化疗相关不良反应按常见不良反应事件评价标准 （Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4．03）分级。

2 药学服务

2.1 治疗方案优化

非霍奇金淋巴瘤具有远处扩散和结外侵犯的倾向，所以其治疗策略以化疗为主，与其他化疗方案相比，CHOP方案疗效较高，不良反应相对较少，而且费用低，因此该方案为BCEL-1的标准治疗方案，但5年生存率仅40%～50%[1]。利妥昔单抗是第一个用于靶向治疗的嵌合型抗CD20（+）单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原CD20结合，由鼠抗CD20单克隆抗体的Fab可变区和人IgG1抗体的FC恒定区构成，并通过使耐药淋巴瘤细胞重新对化疗药物敏感而被细胞毒药物杀死。

研究表明，老年患者联合使用利妥昔单抗效果更好。法国GELA98．5临床研究首先证明，利妥昔单抗可提高常规 CHOP方案治疗老年 （≥60岁）BCEL-1患者的疗效，长达10年的随机对照研究结果进一步确立了免疫化疗的临床价值。R-CHOP组和CHOP组的10年无进展生存 （PFS）率分别为36．5%和20．0%（P＜0．01），中位生存时间分别为8．4年和3．5年，10年总生存率 （OS）分别为43．5%和26．7%（P＜0．01）[2]。该研究确立了R-CHOP 21（RCHOP 21天为一疗程）作为老年BCEL-1的标准治疗方案。

老年患者化疗耐受性差，特别伴有心脏、肝、肾功能不全时，给予标准量化疗方案，有时可因严重毒性而危及生命。Musolino等[3]的研究表明，对于不能耐受标准剂量R-CHOP方案的老年人，可以选择剂量调整的R-CHOP。如何调整剂量确保在减少毒性的前提下维持较好疗效成为研究的目标。Meguro等[4]转引报道了≥70岁日本BCEL-1患者接受R-70%CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松的剂量均为标准剂量的70%）与＜70岁的患者接受全剂量R-CHOP相比，两组在3年OS率（58%vs 78%，P＜0．05）、EFS（45%vs 70%，P＜0．05）的差异有统计学意义。Mori等[5]比较5种剂量（1/2、7/12、2/3、5/6、标准剂量）CHOP方案对于65～79岁老年NHL患者的安全性和有效性，结果显示，最佳剂量为5/6标准剂量。GELA一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验研究表明，权衡安全性和有效性，超过80岁的老年人应给予R-miniCHOP[6]。2014年美国国家综合癌症网 （national comprehensive cancer network，NC-CN）非霍奇金淋巴瘤临床实践指南推荐＞80岁BCEL-1患者使用R-miniCHOP[7]。

对于老年患者需要根据其年龄、心脏功能、肝肾功能等调整化疗剂量以保证用药安全有效。临床药师和医师共同讨论，为17例患者制定个体化化疗方案，并对不良反应进行监护，见表1。如1例67岁患者，化疗前2度肾功能不全，临床药师建议给予R-CHOP标准剂量的80%（R-80%CHOP），临床医生同意下调剂量，但是考虑到足够剂量对于NHL疗效的重要性，决定首次治疗暂时下调10%，患者出现发热性中性粒细胞减少症，给予处理后好转；第2～6周期化疗，临床医生接受临床药师建议，将剂量下调至标准剂量的80%，患者无明显不良反应。

表1 17例患者基本情况、化疗方案和不良反应（例）

2.2 不良反应处理

2.2.1 肿瘤溶解综合征 肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）为化疗期间肿瘤细胞短期内大量溶解，细胞内的代谢产物迅速释放到细胞外液中而出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症。肾功能不全是TLS最严重的并发症和导致死亡的主要原因，尿酸和磷酸钙结晶在肾小管的沉积都可能导致急性肾损害。高钾血症可导致心律失常甚至心跳骤停，而肿瘤细胞释放的细胞因子可导致全身炎症。由于NHL属于对化疗相对敏感的肿瘤，因此在化疗期间更需要预防肿瘤溶解综合征。药师建议所有患者在化疗期间进行大剂量 （每日3000 mL以上）的静脉液体输注，增加肾灌注，使尿酸、血钾、血磷尽快从体内排出，同时应用利尿药。3例患者化疗前尿酸略高，临床药师建议口服碳酸氢钠1．5 g，一日3次，以碱化尿液、加速尿酸排出。药师密切监测患者24 h液体出入量，并关注血常规、电解质、尿酸、肾功能等复查结果，17例患者每日尿量均不少于2500 mL，尿酸、血钾、血磷、血钙均无显著异常。

2.2.2 输注反应 利妥昔单抗常见不良反应为输注反应，主要发生在首次输注用药30～120 min内。利妥昔单抗所致的变态反应可能与药物输注后炎性反应因子释放有关。变态反应多发生在首次用药后，随着用药次数的增多，发生率逐渐降低。首次用药输注反应发生率为77%（其中Ⅲ～Ⅳ级输注反应发生率为7%）；第4次用药发生率30%（其中Ⅲ～Ⅳ级输注反应发生率为2%）；第8次用药发生率仅为14%（无Ⅲ～Ⅳ级输注反应发生）。利妥昔单抗所致的输注反应大多数是轻、中度，约10%患者出现严重输注反应，主要表现为过敏性休克、支气管痉挛、呼吸困难等。

临床药师须提示患者在滴注利妥昔单抗30～60 min前口服乙酰氨基酚500 mg和苯海拉明25 mg，并注意监控滴速，以预防利妥昔单抗输注的相关不良反应。首次使用利妥昔单抗，推荐起始滴注速度为50 mg·h-1（约15滴·min-1），最初60 min过后，才可加快滴注（每30 min增加50 mg·h-1，直至最大速度400 mg·h-1）；非首次使用则滴注开始速度可为100 mg·h-1（约30滴·min-1），每30 min增加100 mg· h-1，直至最大速度400 mg·h-1。1例患者因为首次滴注速度较快，在滴注开始约20 min出现胸闷，药师发现后及时暂停输注，待恢复正常后减慢滴速继续滴注，未再出现过敏反应。

2.2.3 心脏毒性 R-CHOP化疗方案中的蒽环类药物表柔比星有心脏毒性，与环磷酰胺合用时，心脏毒性增加。主要临床表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、左心射血分数（LVEF）下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭。大量循证医学证据表明：右丙亚胺（DZR）可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性[8]。临床药师建议第1周期化疗开始就使用右丙亚胺，并且之后每个周期都重复使用右丙亚胺，以有效预防表柔比星的心脏毒性。右丙亚胺与表柔比星的剂量比为10∶1。配制右丙亚胺时需拿专用溶媒乳酸钠溶解，再用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至200 mL，快速静注，于30 min内滴完，滴完后即刻给予表柔比星。经过预防和监护，17例患者化疗过程均未出现心脏毒性。

2.2.4 恶心呕吐 R-CHOP方案中的环磷酰胺、表柔比星为高致吐风险药物。一般于化疗前给予地塞米松+西咪替丁+昂丹司琼，以预防化疗的相关急性恶心呕吐；出现迟发性恶心呕吐给予甲氧氯普胺；并嘱咐患者化疗期间应选择高蛋白、高热量、高维生素及清淡易消化的温软食物，少食多餐。9例患者出现恶心呕吐，经过对应处理后，症状有所缓解。

2.2.5 骨髓抑制 R-CHOP方案引起的血常规低谷一般出现在化疗开始后7～14 d[9]，需定期复查血常规并监测体温。老年患者往往因骨髓储备功能下降明显，骨髓抑制程度更加严重。因此应及时给予重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）升白细胞及支持治疗，避免严重感染。同时，临床药师告知患者使用G-CSF后可能出现发热、骨痛、关节肌肉酸痛和疲倦等流感样症状，停药后即可缓解，并提醒患者注意休息，加强营养，多进食高蛋白、高热量、高维生素的食物。病房要定期通风，保持空气新鲜，特别需要注意保暖，防止患者感冒。

6例患者出现1度骨髓抑制，未作特殊处理；5例出现2度以上骨髓抑制 （其中2度2例，3度1例，4度2例），给予G-CSF后血常规恢复正常。

1例患者出现发热性中性粒细胞减少症，引起药师高度关注。按照2014年《NCCN癌症相关感染防治指南》推荐常用方案为抗生素单用，如亚胺培南/西司他汀、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或广谱抗假单孢菌的头孢菌素（头孢吡肟、头孢他定）[10]。临床药师分析认为，该患者存在肾功能不全，因三、四代头孢类肾毒性强，暂不考虑。碳青霉烯类抗生素对产β－内酰胺酶、特别是产超广谱β-内酰胺酶的菌株、产氨基糖苷类钝化酶的细菌，以及多重耐药菌株引起的感染效果较好，其中亚胺培南突出的不良反应是中枢神经系统毒性，轻者可表现为面部肌肉抽搐，重者四肢肌肉抽搐，甚至有癫痫样发作。这些不良反应主要发生于用量大或给药过快时，特别是老年人、肾功能不全以及有中枢神经系统疾患的病人，有过癫痫发作史者更易发生。而美罗培南的神经毒性比亚胺培南明显减少，综合考虑，建议给予美罗培南治疗，临床医生表示认可。该药主要从肾脏排泄，药师根据该患者肾功能状况下调了美罗培南剂量，5天后患者感染得到纠正。

2.2.6 神经毒性 3例患者化疗后出现手指和脚趾麻木，为长春新碱引起的周围神经毒性反应，其中2例症状较轻，不影响日常活动，无需药物干预，并告知停药后会逐渐改善。1例脚趾麻木影响行走，临床药师建议给予鼠神经生长因子治疗，用药后症状有所缓解。

2.2.7 便秘 便秘作为老年肿瘤患者较常见的并发症，影响患者的生活质量，若不引起重视，甚至会影响患者化疗的顺利进行。治疗过程中，9例患者出现便秘症状，临床药师分析可能的原因：①老年患者肠蠕动功能下降，且住院期间下床活动少，容易导致便秘；②止吐药5-HT3受体拮抗剂抑制肠蠕动，会引起并加重便秘症状；③长春新碱神经毒性导致自主神经损伤引起便秘。药师嘱咐患者多下床走动，多食用富含纤维的食物，并给予乳果糖口服、开塞露塞肛治疗后，患者便秘症状得到缓解。

2.2.8 失眠 7例患者化疗后失眠，临床药师分析可能的原因：①老年患者睡眠质量下降，环境因素、心理因素均可能引起失眠；②化疗方案中的激素泼尼松兴奋神经，引起失眠。临床药师安慰患者尽量放松心情，睡前予地西泮2.5 mg口服，患者失眠有所缓解。

3 小 结

弥漫大B细胞淋巴瘤是一种有治愈希望的恶性肿瘤，足量、足疗程的化疗与疗效密切相关。而老年患者因为基础体质差，合并疾病多，心、肝、肾功能不全等因素，导致可能对足量化疗药物耐受性差，无法顺利完成全部疗程。因此，在化疗前，应该对每一个患者的化疗耐受性进行全面的评估，权衡利弊，寻求适宜的化疗剂量以减少不良反应，提高治愈率。

临床药师须结合肿瘤相关指南、循证医学以及药学专业知识，协助医师制定个体化化疗方案；密切监护相关不良反应与并发症，帮助医师及时有效地采取预防治疗措施，减少不良反应发生；指导护士关注用药细节，如溶媒的选择、滴注速度和时间、给药顺序等，保证药物的正确使用；向患者进行宣教，提高其依从性，使患者的治疗全过程得到更完善的药学服务。

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Pharmaceutical Care for Elderly Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma*

YANG Lin,WENG Xiu-lian,CHEN Qin,FAN Fang,XIE Rui-xiang**
Department of Pharmacy,Fujian Provincial Cancer Hospital,Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350014

Objective:To investigate the role of clinical pharmacists in rational drug use through the pharmaceutical care for 17 patients with diffuse large B cell lymphoma.Methods:The clinical pharmacists actively participated in 17 patients'treatment,proposed reasonable suggestions on drug selection,dosage adjustment and side effect prevention,meanwhile took full implementation of pharmaceutical care.Results:The clinical pharmacists'participating in the treatment practice helped improve the clinical treatment effect.Conclusion:The clinical pharmacists cooperated with clinicians in clinical practices,so the clinical pharmacy service for patients can be improved.

Clinical pharmacist;BCEL-1;Elderly patients

R969.3

A

1673-7806（2015）03-317-04

福建省卫生厅青年课题（No.2013-1-8）

杨琳，女，主管药师 E-mail:apera@163.com

* *通讯作者谢瑞祥，男，主任药师E-mail:xllx3956@163.com

2014-12-25

2015-02-10