奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心呕吐的临床观察*

顾中盛，吴 昊，房文通，李 茜

南京医科大学第一附属医院1药学部；2肿瘤科，南京 210029

奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心呕吐的临床观察*

顾中盛1，吴 昊2，房文通1，李 茜1

南京医科大学第一附属医院1药学部；2肿瘤科，南京 210029

目的：观察奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心、呕吐的疗效及不良反应。方法：符合入选标准的肺癌患者，均采用含顺铂的化疗方案，随机分为奥氮平组和对照组，观察两种止吐方案防治顺铂所致恶心、呕吐的疗效及不良反应。结果：奥氮平组和对照组分别纳入42例和40例患者，两组间一般临床资料无统计学差异（P＞0.05）。奥氮平组和对照组恶心、呕吐症状评分分别为9.44±3.61、12.25±3.66（P=0.012），用药后的恶心、呕吐分级（P=0.046）和止吐效果（P=0.043）有统计学差异，特别是呕吐完全控制率显著提高（54.76%vs 25.00%，P=0.006）。亚组分析发现，奥氮平组女性患者的有效率较高，年龄、KPS、肿瘤分期对有效率无影响。治疗期间两组患者均出现头晕、乏力、便秘和血糖升高，无统计学差异。结论：奥氮平联合止吐方案防治顺铂所致恶心、呕吐具有较好的临床效果，不良反应少，值得推广。

呕吐；顺铂；奥氮平；托烷司琼；地塞米松

恶心呕吐是化疗最常见的不良反应之一，尤其在含高致吐药物顺铂的化疗方案中，若未经任何预防性止吐治疗，其发生率高达90%以上[1]。如果化疗所致恶心、呕吐（Chemotherapy induced nausea and vomit-ing，CINV）不能得到有效控制，将严重影响患者的生活质量和对化疗的依从性，甚至导致有效抗肿瘤治疗的终止[2]。顺铂等高致吐药物的化疗需要联合止吐，《NCCN止吐临床实践指南（2014版）》载明，顺铂导致的恶心呕吐需要5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋NK-1受体拮抗剂±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂联合止吐。《NCCN止吐临床实践指南》认为，奥氮平作为辅助止吐药，可用于化疗所致恶心、呕吐的解救性治疗。本研究通过观察奥氮平联合托烷司琼和地塞米松预防顺铂所致CINV比较托烷司琼和地塞米松预防顺铂所致CINV哪个疗效更好些，为临床预防顺铂所致CINV提供了一种更好的止吐方案。

1 资料与方法

1.1 纳入标准、排除标准及退出标准

排除标准：（1）怀孕、哺乳期妇女；（2）试验期间需放射治疗的患者；（3）有消化道梗阻或窄角性青光眼者；（4）患有严重心脏病、肝肾疾病、代谢功能紊乱者；（5）服用精神类或镇静药物者；（6）存在癌脑转移或有癫痫病史者；（7）24 h内使用过止吐药物或化疗前已出现呕吐者；（8）合并使用喹诺酮类抗生素者；（9）慢性酒精中毒或有药物精神依赖者；（10）对5-HT3受体拮抗剂或奥氮平过敏者。

退出标准：（1）患者要求退出；（2）对临床药物过敏者；（3）试验中发生严重不良反应/事件者；（4）研究者认为受试者有必要退出该项研究的。

1.2 研究方法

符合标准的患者采用随机数表法分成奥氮平组和对照组。所有患者均采用含顺铂的化疗方案，其中顺铂按照75 mg·m-2静滴，第1天，其他化疗药物剂量根据体表面积计算所得。止吐治疗方法：奥氮平组：奥氮平片（再普乐，美国，Lilly del CaribeInc，C057563）5 mg po bid，第1天～第3天；托烷司琼注射液 （哈尔滨三联药业有限公司，批号110825E3）5 mg，化疗前30 min静脉推注，第1天～第3天；地塞米松（山东辰欣药业股份有限公司，批号11083164443）10 mg静滴qd，第1天～第3天。对照组：托烷司琼注射液（厂家同上）5 mg，化疗前30 min静脉推注，第1天～第3天；地塞米松（厂家同上）10 mg静滴qd，第1天～第3天。

1.3 评价标准

呕吐分级标准按照 CTCAE 3．0版本（http:// ctep．cancer．gov/）分为：0级：24 h内无呕吐；1级：24 h内发生1次呕吐；2级：24 h内发生2～5次呕吐，需静脉补液＜24 h；3级：24 h内发生＞5次呕吐，需静脉补液或全胃肠外营养＞24h；4级：出现危及生命的后果。

完全控制：24 h内无呕吐；基本控制：24 h内呕吐1～2次；轻度控制：24 h内呕吐3～5次；无效：24 h内超过5次。

目前治疗舟骨坏死的融合术式主要有三关节融合术、单纯距舟关节融合术、距舟－舟楔关节融合术，其他少用手术方法包括中足和内侧纵弓的重新排列等。有研究表明三关节融合术和距舟－舟楔关节融合术在治疗单纯性舟骨坏死上没有差异，都可缓解足背疼痛，但是三关节融合术主要应用于病变累及距下关节、距舟关节和跟骰关节而舟楔关节没有受累的患者［4］。行关节融合术后，对于髂骨植骨还是不能很好融合、行走尚有疼痛者可以行带血管蒂骨瓣移植进行融合，以提高融合率［5］。在进行距-舟-楔关节融合时，采取空心钉加钢板螺钉双重固定系统，使得融合后关节更加稳定，防止关节内产生微动，以提高关节融合率。

完全控制率=呕吐完全控制患者数/该组患者数×100%。

基本控制率=呕吐基本控制患者数/该组患者数×100%。

呕吐症状评分：根据Zofran Satellite Sympo-sium[4]制定的有关治疗呕吐的疗效评价标准进行疗效判定，结合本研究的目的，观察呕吐的程度、次数、持续时间以及口干、食欲情况，自拟呕吐症状积分表，通过积分值来观察化疗第1天～第7天的症状改变情况。见表1。

表1 恶心呕吐症状积分表

1.4 统计学分析

以SPSS17．0版软件统计处理。计量数据用均数±标准差（±s）表示，组间均数的比较用t检验；计数资料用卡方检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料

奥氮平组纳入患者42例，对照组纳入患者40例，两组患者一般临床资料[包括年龄、性别、体表面积、卡氏评分（KPS等）]无统计学差异（P＞0．05）（见表2），治疗期间无患者退出。

表2 两组资料一般情况的比较（±s）

表2 两组资料一般情况的比较（±s）

组别例数性别/（男/女）年龄/岁体表面积/m2KPS/分诊断（小细胞/非小细胞肺癌）合用化疗药物奥氮平组42 24/18 52．24±4．42 1．69±0．37 73．68±5．62 9/33培美曲塞（14）、紫杉醇（9）、吉西他滨（3）、长春瑞滨（4）、多西他赛（3）、依托泊苷（9）对照组40 22/18 51．73±5．37 1．73±0．35 74．96±7．54 8/32培美曲塞（15）、紫杉醇（8）、吉西他滨（3）、长春瑞滨（4）、多西他赛（2）、依托泊苷（8）

2.2 两组患者的恶心、呕吐症状评分

奥氮平组42例患者平均恶心呕吐症状评分为9．44±3．61，对照组40例患者平均恶心呕吐症状评分为12．25±3．66，差异有统计学意义（P=0．012）。

2.3 两组患者的恶心呕吐分级

两组患者用药后，恶心呕吐分级见表3。组间有统计学差异。

表3 两组止吐方案的恶心呕吐分级比较（例）

2.4 两组止吐方案的效果

两组止吐方案的效果见表4。奥氮平组完全控制率54．76%，基本控制率23．81%；对照组完全控制率25．00%，基本控制率40．00%。两组止吐方案的止吐效果有统计学差异，其中呕吐完全控制率奥氮平组显著优于对照组（P=0．006）。

表4 两组止吐方案的止吐效果（例）

2.5 两组止吐方案对首次呕吐时间的影响

两组止吐方案对首次呕吐时间的影响见表5。组间比较无统计学差异（P=0．094），奥氮平并没有改变患者急性呕吐与迟发型呕吐的比例。

2.6 止吐效果与患者基本情况分析

对两组患者的基本情况进行分析，奥氮平组女性患者的有效率较对照组高（P=0．015），年龄、KPS、肿瘤类型及分期对有效率无影响（P＞0．05），见表6。合用的抗肿瘤药有培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛和依托泊苷，除长春瑞滨是轻微致吐化合物外，其余均为轻度致吐化合物。因与高致吐化合物顺铂合用，各药物对呕吐影响较小，且各药物组患者数较少，故未进行统计分析。

表5 两组对首次呕吐时间的影响（例）

表6 发生恶心呕吐的风险比较

2.7 不良反应

记录两组不良反应时，排除明显跟化疗相关的不良反应，如骨髓抑制、肝肾功能异常；只记录两组止吐用药的不良反应，如头晕、乏力、便秘、血糖升高等症状。两组不良反应均为轻度，组间比较无统计学差异（P＞0．05）。

3 讨 论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，肺癌是男性最常见的恶性肿瘤，占新发恶性肿瘤的17%和癌症死亡原因的23%[5-6]。化疗是目前治疗肺癌的重要方法，而肺癌的化疗目前各“指南”推荐以铂类为基础的化疗方案。顺铂疗效好且价格低廉，但胃肠道反应严重，可引起患者强烈的恶心呕吐。《NCCN止吐临床实践指南》推荐NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂联合类固醇激素用于顺铂的止吐[7]。但国内没有NK-1受体拮抗剂上市，文献报道，奥氮平可以预防化疗所致恶心呕吐[8-9]，本研究观察奥氮平预防顺铂所致恶心呕吐的疗效和安全性。

奥氮平是一种新型非典型抗精神病药，广泛应用于精神科。近年来国外就奥氮平对CINV的作用开展了一系列的临床试验，发现其可改善即时性及延迟性恶心及呕吐[8-9]。2014年《NCCN止吐治疗指南》推荐在化疗止吐治疗中使用奥氮平[7]。本研究结果显示，奥氮平组较对照组恶心、呕吐症状评分明显降低，用药后的恶心、呕吐分级和止吐效果有统计学差异，特别是呕吐完全控制率显著提高，表明奥氮平对于顺铂所致的CINV有良好的预防作用。奥氮平组与对照组相比，并没有改变患者急性呕吐与迟发型呕吐的比例，说明奥氮平对整个呕吐过程有效，并非仅作用于急性呕吐或迟发型呕吐。

本研究发现，奥氮平对女性肺癌患者的疗效较男性肺癌患者更为明显（P=0．015）。20例女性患者中，服用奥氮平后仅3例出现呕吐，这可能与奥氮平半衰期及代谢酶存在性别差异有关；奥氮平女性半衰期明显较同期男性长，药物半衰期长，稳态血药浓度增高，可能使女性患者疗效更好[10]，这与庞红霞等[4]的研究结果一致，但两个研究病例数均较少，尚待进一步探究。

本研究还发现年龄、KPS、肿瘤类型及分期并不影响奥氮平的止吐效果。因为各联用化疗药物组患者数较少，未对各联用药物的影响进行统计分析，考虑到联用化疗药物除长春瑞滨是轻微致吐外，其余均为轻度致吐，均与高致吐的顺铂联用，因此合用化疗药物对呕吐影响较小。

奥氮平在精神科临床应用中出现的不良反应包括嗜睡、体重增加、血糖波动等[11-12]。本研究中两组患者均出现头晕、乏力、便秘、血糖波动，但组间比较无统计学差异。不良反应中便秘可能与托烷司琼有关，其为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂，化疗药物可激发小肠黏膜的嗜铬细胞释放5-HT3，诱导呕吐反射，造成恶心和呕吐，托烷司琼选择性抑制这一反射的外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋，并对中枢神经系统5-HT3受体传递的迷走神经传入后区有直接影响，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗引起的呕吐有治疗作用[7]。不良反应中血糖波动可能与地塞米松有关，其是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕吐的基本用药[7]。肿瘤患者中焦虑抑郁的发生率为7．6%～49%[13-14]，存在睡眠障碍的患者高达31%～57%[13，15]，此类患者服用奥氮平可致睡眠质量改善，可能不易出现嗜睡症状[11]。但本试验开始前未评估患者的焦虑抑郁状况及睡眠情况，故无法确定实验中两者的相关性。

奥氮平对CINV有效，可能与其作用机制有关。顺铂所致呕吐与5-HT3受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体、皮质类固醇受体和组胺受体等有关[16]。奥氮平可以与5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、多巴胺 （D1～D5）、毒蕈碱（M1～M5）、肾上腺素和组胺H1受体有一定结合力，从而发挥拮抗作用[4]，但是具体机制尚须进一步研究。

综上所述，奥氮平联合托烷司琼、地塞米松防治顺铂所致CINV具有较好的临床效果，不良反应少，值得推广。

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Clinical Observation of Olanzapine Joint Tropisetron and Dexamethasone in Prevention of Nausea and Vomiting Induced by Cisplatin*

GU Zhong-sheng1,WU Hao2,FANG Wen-tong1,LI Qian1
1Department of Pharmacy,2Department of Oncology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029

Objective:To observe the efficacy and adverse reactions of olanzapine joint tropisetron and dexamethasone in prevention of nausea and vomiting induced by cisplatin．Methods:Lung cancer patients who used cisplatin-containing chemotherapy and met the inclusion criteria were randomly divided into olanza-pine group and control group．The efficacy and adverse reactions of the two groups were recorded．Results:Forty-two patients were included in the olanzapine group,and forty patients were included in the control group．Common clinical data of the two groups had no significant difference (P＞0．05)．Nausea and vomiting scores of the olanzapine group and the control group were 9．44±3．61 and 12．25±3．66 (P=0．012)．There were significant difference in nausea and vomiting grading (P=0．046)and controlling (P=0．043),particularly in the full control rates of nausea and vomiting (54．76%vs 25．00%,P=0．006)．Subgroup analysis found that olanzap-ine was more efficient in female patients,however,age,KPS and tumor stage had no effect on efficiency．Pa-tients in both groups occurred dizziness,fatigue,constipation and elevated blood sugar (P＞0．05)．Conclusion:Olanzapine can improve cisplatin-induced nausea and vomiting with well-tolerated adverse reactions．

Vomiting;Cisplatin;Olanzapine;Tropisetron;Dexamethasone

R969.4

A

1673-7806（2015）03-309-04

江苏高校优势学科建设工程资助项目

顾中盛，男，药师 E-mail:guzhongsheng@126.com

2014-11-14

2014-12-04