芍药苷联合吗啡治疗中晚期癌性疼痛的临床观察*

宋 超，高 超，韩 园

徐州医学院附属医院1肿瘤内科；2麻醉科，徐州 221000

芍药苷联合吗啡治疗中晚期癌性疼痛的临床观察*

宋 超1，高 超1，韩 园2**

徐州医学院附属医院1肿瘤内科；2麻醉科，徐州 221000

目的：探讨吗啡联用芍药苷对于中晚期癌痛患者中吗啡消耗量及阿片药物相关副作用的影响。方法：筛选徐医附院肿瘤内科2013年10月至2015年3月住院治疗期间需要使用阿片类药物的癌痛患者42例，按照随机原则分为对照组和观察组，对照组给予吗啡控释片缓解疼痛，观察组在给予吗啡控释片同时加服白芍总苷胶囊（0.3 g胶囊含芍药苷104 mg）0.6 g tid。观察7 d内两组患者吗啡控释片的消耗量，同时记录两组患者视觉模拟量表（VAS）痛觉评估评分，以及便秘、瘙痒、尿潴留、嗜睡和呼吸抑制的发生例数。结果：观察组吗啡7 d内消耗量显著少于对照组（P<0.05），且副作用的发生例数显著少于对照组。两组的镇痛VAS评分没有显著差异。结论：芍药苷可显著减轻癌痛患者吗啡消耗量，减少了吗啡的相关副作用发生。

芍药苷；癌痛；吗啡耐受；吗啡副作用

疼痛是癌症患者的常见症状，严重影响患者生活质量和生存期[1]。阿片类药物，尤其是吗啡，是治疗中晚期癌症患者疼痛的主要药物，在临床应用中，吗啡应用无封顶效应，可以根据患者疼痛程度，增加剂量直至疼痛控制[2]。但是，在临床实践中，由于阿片类药物易出现耐受的特性，在个体治疗中，阿片药物的用量需不断加大，同时还会带来便秘、腹泻、呼吸抑制等副作用。这一现象严重限制了吗啡在癌痛患者中的应用。白芍总苷胶囊主要成分为白芍提取物芍药苷，研究发现，芍药苷具有止痛、抗炎的作用[3]。研究者所在实验室发现，芍药苷可以显著缓解动物吗啡耐受的现象，并可提升吗啡镇痛效果，减少吗啡用量[4]。但是，芍药苷对于能否减少癌痛患者吗啡耐受现象、减少吗啡用量目前尚无相关临床报道。本文以动物实验研究的有效性为基础，探究芍药苷对于癌痛患者吗啡耐受现象的作用，并评价其对于吗啡相关副作用的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择

收集2013年10月至2015年3月在我科住院的癌性疼痛的患者42例。其标准：（1）经病理或细胞学确诊为中晚期恶性肿瘤，预计生存期3个月以上；（2）无放、化疗指征；（3）根据痛觉视觉模拟量表（VAS）评分大于或等于4分者，按照疼痛规范化处理原则，对非阿片类药物治疗无效、需要使用或者已经使用吗啡缓释片止痛的患者。

1.2 一般资料

42例中晚期癌症患者需要使用阿片类药物控制疼痛，其中，男性28例，女性14例，年龄在43～69岁，中位年龄为55岁。原发病灶为消化道比例最高，为42.8%（18例），转移部位最多见的是肝转移，为21例；腹腔或腹膜后淋巴结9例；骨转移8例；肺3例；盆腔2例。所有患者为住院患者，均进行疼痛评估。疼痛评估采用痛觉视觉评估量表（VAS）评分，分为0～10分。

按随机数字表法将42例患者分为观察组和对照组，每组21例。两组性别、年龄、病种、疼痛程度、疼痛性质等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

所有患者口服吗啡缓释片缓解疼痛，并且根据VAS评分，将疼痛程度控制在0～3分。吗啡缓释片的起始剂量为10 mg bid，每天根据疼痛评分调整用药剂量，并按照每天吗啡用药量不超过前一天50%逐渐加量，直至疼痛控制在3分以内，爆发痛次数＜3次/天。如吗啡缓释片用药量大于100 mg·d-1，疼痛程度仍大于4分者，改用其他剂型、种类的阿片类药物，并退出本实验。在用药期间，注意观察患者的一般情况，在出现腹胀、便秘、嗜睡时，根据患者情况给予乳果糖溶液30 mL·d-1或四磨汤治疗消化道反应，出现呼吸抑制等严重并发症时，停止给药。

对照组仅使用吗啡缓释片；观察组在给予吗啡缓释片的同时口服白芍总苷胶囊（商品名：帕夫林）

0.6 g（相当于芍药苷208 mg）tid。

1.4 观察指标

记录两组患者在用药5日内吗啡缓释片的用量及治疗过程中恶心呕吐、便秘、皮肤瘙痒、头晕、排尿困难、呼吸抑制、幻觉等不良反应发生情况。采用VAS评估用药前，用药后第1天、第4天、第7天的疼痛评分：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛；4～6分中度疼痛；7～10分为重度疼痛。VAS疼痛评分标准为：用10 cm长的直线，两端分别表示“无痛”（0）和“想象中剧烈疼痛”（10）。0分：无痛；1～3分：轻度疼痛，能忍受；4～6分：中度疼痛，影响睡眠，尚能忍受；7～10分：重度疼痛，疼痛难忍，严重影响食欲及睡眠。被测者根据其感受程度选取代表其疼痛程度的数值即为VAS值。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组吗啡消耗量比较

两组首日吗啡使用量无显著差异 （P＞0.05），观察组在吗啡使用第4天以及第7天，与对照组相比均显著减少（P＜0.05）。并且观察组同时服用白芍总苷后第7天，吗啡消耗量显著低于第1天（P＜0.05）。见图1。

2.2 两组不良反应比较

比较两组患者便秘、皮肤瘙痒、尿潴留、嗜睡和呼吸抑制的例数。观察组便秘、尿潴留、嗜睡发生例数少于对照组，并且总体不良反应发生例数显著低于对照组（P＜0.05），此外，对照组出现1例因轻度呼吸抑制而停药。见表1。

表1 观察组和对照组不良反应发生例数的比较

2.3 两组用药后VAS评分比较

比较两组用药后第1天、第4天和第7天的VAS评分，两组各时间点比较均无显著差异 （P＞0.05）。见表2。

表2 观察组和对照组VAS评分比较（±s）

表2 观察组和对照组VAS评分比较（±s）

与相应天数的对照组比较P＞0.05。

组别第1天第4天第7天对照组2.13±0.26 2.01±0.19 2.69±0.41观察组2.26±0.17 2.49±0.13 2.01±0.34

3 讨 论

如何有效控制癌痛已经成为临床医生和基础研究者关注的问题。阿片类药物因其强大的镇痛效果而作为癌痛治疗中广为使用的药物[1，5]。在世界范围内，阿片类药物的代表——吗啡仍是重度癌症疼痛姑息治疗的首选药，并且世界卫生组织（WHO）已将医疗用吗啡的消耗量作为衡量一个国家治疗癌症疼痛水平的标准[6]。在临床应用中，又以口服阿片类药物缓解中晚期癌痛为主[2]。然而，在临床使用过程中，随着吗啡使用时间的延长，其镇痛作用极容易发生耐受[7]，加大剂量又会导致副作用明显增多，多数患者因无法忍受而停药[8]。甚至有部分患者在反复使用数次吗啡后，即对阿片类药物产生耐受。因此，如果能找到一种安全有效的药物，辅助增强吗啡镇痛效果，减少其相关副作用及其用量，将对中晚期癌痛患者大有裨益。白芍总苷胶囊即是这种良药。

芍药苷是由芍药根中提取的一种单萜类葡萄糖苷，在传统中药中，芍药可治疗慢性疼痛和关节炎，其用药史超过千余年。芍药苷有着广泛的药理活性，例如抗炎、降血糖、缓解内脏痛以及增强认知力。近期研究发现，芍药苷对于由脂多糖（LPS）等刺激诱导的小胶质细胞相关炎症具有显著的抑制作用[9]。而我们前期的动物及离体细胞模型研究发现，芍药苷可缓解大鼠吗啡耐受现象，增强吗啡的镇痛效果，同时，芍药苷可显著减轻由阿片药物介导的神经系统小胶质细胞活化以及神经炎症的产生[4]。

在临床对照试验中发现，在吗啡合用芍药苷后，患者吗啡使用量显著减少，同时与疼痛程度相似的其他患者相比，其吗啡消耗量也显著减少，而且，芍药苷还能减轻吗啡导致的副作用。芍药苷的这些有益作用可能与减轻神经炎症有关。本研究对于关注晚期癌痛患者的生存质量，减少临床吗啡耐受性具有一定意义。

[1]Colson J,Koyyalagunta D,Falco FJ,et al.A systemat-ic review of observational studies on the effectiveness of opioid therapy for cancer pain[J].Pain Physician, 2011,14(2):85-102.

[2]严 敏.癌痛规范化治疗及2010年《NCCN成人癌痛临床实践指南》（中国版）解读[J].现代实用医学，2012，24（2）：127-9.

[3]Lee B,Shin YW,Bae EA,et al.Antiallergic effect of the rootofPaeonialactifloraand its constituents paeoniflorin and paeonol[J].Arch Pharm Res,2008,31 (4):445-50.

[4]Jiang C,Xu L,Chen L,et al.Selective suppression of microglial activation by paeoniflorin attenuates morphine tolerance[J].Eur J Pain,2014,Nov 16.doi:10.1002/e-jp.617.[Epub ahead of print]

[5]DeLeon OA.Current developments in opioid therapy for management of cancer pain[J].Clin J Pain,2008,24 (10):3-7.

[6]Fallon MT,Laird BJ.A systematic review of combina-tion stepⅢ opioid therapy in cancer pain:an EPCRC opioid guideline project[J].Palliat Med,2011,25(5): 597-603.

[7]Kimura R,Hashiguchi S,Kawa M,et al.Pain man-agement and related factors in advanced cancer pa-tients who initiated opioid therapy in an outpatient set-ting[J].Palliat Support Care,2005,3(4):301-9.

[8]Manchikanti L,Manchikanti KN,Pampati V,et al. Prevalence of side effects of prolonged low or moderate dose opioid therapy with concomitantbenzodiazepine and/or antidepressant therapy in chronic non-cancer pain[J].Pain Physician,2009,12(1):259-67.

[9]Chen T,Guo ZP,Wang L,et al.Paeoniflorin sup-presses vascular damage and the expression of E-se-lectin and ICAM-1 in a mouse model of cutaneous Arthus reaction[J].Exp Dermatol,2013,22(7):453-7.

Paeoniflorin CombinedwithMorphineTreatmentonPainofAdvanced Cancer*

SONG Chao1,GAO Chao1,HAN Yuan2**
1Medical Oncology;2the Department of Anesthesiology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221000,China

Objective:To compare the analgesic effect of morphine combined paeoniflorin with morphine alone in patients with advanced cancer.Methods:The clinical data were analyzed on 42 patients with ter minal cancer pain and received morphine treatment (morphine sulfate sustained-release tablets,MSCT,10 mg/table)from October 2013 to March 2015 in the affiliated hospital of Xuzhou Medical College.According to the principle of randomization,patients were divided into control group and observation group.The pa tients in the control group were given MSCT alone,the patients in the observation group were given MSCT plus paeoniflorin (Total glucosides ofPaeonia lactiflora,0.6 g/time,three times a day,0.3 g containing paeoniflorin 104 mg).Morphine consumption,visual analog scale(VAS)pain assessment scores and the sideeffects of morphine were observed within seven days.Results:The seven day consumption of morphine in the observation group was significantly less than that in the control group,and the cases of morphine relat ed side effects of the observation group were also significantly less than those of the control group.There was no difference in the scores of VAS between the two groups.Conclusion:Paeoniflorin significantly re duces morphine consumption in patients with cancer pain and reduces morphine-related side effects.

Paeoniflorin;Cancer pain;Morphine tolerance;Side effects of morphine

R969.4

A

1673-7806（2015）05-447-03

江苏省中医药局项目，No.YB2015178

宋超，男，硕士，主治医师 E-mail:songchao2012@163.com

* *通讯作者韩园，女，博士，主治医师 E-mail:hanyuan2002@163.com

2015-04-26

2015-05-10