哌拉西林/他唑巴坦的改良输注方式治疗严重感染的系统评价

肖宇博，李荣凌，沈秉正，李 萌，时晓晨

武汉大学人民医院1药学部；2急诊科，武汉 430060

哌拉西林/他唑巴坦的改良输注方式治疗严重感染的系统评价

肖宇博1，李荣凌1，沈秉正1，李 萌1，时晓晨2

武汉大学人民医院1药学部；2急诊科，武汉 430060

目的：通过meta分析比较哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）改良输注（延长2～4 h或持续24 h输注）与传统输注（0.5～1 h输注）治疗严重感染患者的疗效及安全性。方法：在Medline、ScienceDirect、CNKI、VIP、万方数据库检索有关PTZ改良输注方式的临床研究，辅以手工检索。采用RevMan 5.0软件进行统计分析。结果：总共纳入15项临床研究。改良输注组死亡率明显低于传统输注组[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004；I2=0%]，改良输注组有效率明显高于传统输注组[RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03；I2=53%]，而细菌清除率[RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35；I2=0%]及不良反应发生率[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47；I2=0%]，两组均无明显差异。结论：延长或持续输注PTZ可以降低感染治疗的死亡风险、提高临床有效率。

哌拉西林/他唑巴坦；延长输注；持续输注；meta分析

哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazolbactam，PTZ）作为经典的β-内酰胺类加酶抑制剂，其抗菌谱广，是治疗严重细菌感染性疾病的一线用药。但鉴于当今细菌耐药性增加及抗菌药物品种有限，频繁的升阶梯治疗促使抗生素选择压力上升，则迫切地需要更多途径予以应对严重感染性疾病的治疗。随着抗菌药物的药代-药效动力学（pharmacokinetic and pharmacodynamic，PK-PD）理论的研究及应用，发现提高游离药物浓度大于最低抑菌浓度（mini-mum inhibitory concentration，MIC）的时间占给药间隔时间的百分比（T＞MIC%）是优化时间依赖型药物药效学性质的重要方式，因此对于输注性质稳定[1]而半衰期较短[2]的PTZ，通过延长输注时间 2～4 h（extended infusion，EI）或24 h持续输注给药方式（continuous infusion，CI）均能有效增加T＞MIC%，并改善药学指标，与传统输注方式0.5～1 h（intermittent infusion，II）相比，可能具有更好的临床转归。本文采用Meta分析的方法评估改良输注方式与传统输注方式的优劣，为临床应用PTZ提供依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

在中国期刊全文数据库 （CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据库中检索中文主题词：哌拉西林/他唑巴坦、延长输注、连续输注、持续输注、间断输注、传统输注、常规输注、临床研究；同时，在英文数据库Medline、Science Direct中检索英文主题词：piperacillin/tazolbactam AND（prolonged OR extend-ed OR continuous OR intermittent OR bolus OR intravenous OR discontinuous infusion）AND（du-ration OR infusion OR administration OR dosing）。人工检索包括中英文相关会议论文集及阅读相关文章（临床研究）。仅限于检索中文和英文文献。检索日期截至2014年12月。

1.2 纳入与剔除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验（RCT）及非随机化对照研究（前瞻性或回顾性）；（2）干预措施：PTZ的改良输注方式（延长2～4 h或持续24 h输注）与传统输注方式（0.5～1 h输注）治疗严重感染患者疗效的临床研究；（3）评价指标：死亡率、临床有效率、细菌清除率，作为荟萃分析的主要结局测量指标（要求纳入研究至少报道一项或一项以上的主要结局测量指标）；不良反应发生率作为安全性评价指标。

1.2.2 剔除标准 （1）综述、非临床研究；（2）重复发表或数据来自同一篇文献；（3）重要数据报告不完整。

1.3 资料提取与文献质量评价

根据纳入、剔除标准，两位作者独立完成筛选文献资料工作，提取有关数据。评价过程中不对文献的期刊来源、作者、研究单位进行隐匿或盲法。如遇分歧经讨论或咨询第三方解决。采用Jadad量表（5分制）对纳入的RCT进行评分[3]，采用Newcastle-Ottawa Scale法（9分制）对非随机化对照研究进行评分[4]。

1.4 统计学处理

分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件完成。分类变量采用相对危险度（RR）作为效应尺度及95%可信区间（95%CI）表示。对纳入研究进行异质性分析（χ2检验和I2检测），假设检验水准α=

0.10：当P＜0.1时，表示研究之间异质性明显，通过亚组调整或敏感性分析，如果仍存在异质性，按临床意义评估能对数据采取合理性合并，则采用随机效应模型进行合并分析；反之，表示各研究之间具有同质性，采用固定效应模型合并分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果及研究基本情况

初步检索共获得相关文献 365篇：Medline（248）、ScienceDirect（44）、CNKI（29）、VIP（11）、万方数据库（33）。通过阅读题目与摘要剔除明显不符合要求的文献，初步纳入31篇文献，阅读全文后剔除16篇，最终纳入15篇文献：11篇英文文献及4篇中文文献。共计2399例成年感染患者。

纳入研究涉及的多种感染部位：下呼吸道、血流、腹腔、尿路、皮肤软组织的严重感染。其中8项研究为有关CI方案，7项为EI方案。1438例患者采用延长或持续输注方式，961例患者接受PTZ传统输注治疗。有3篇文献[5-7]研究了PTZ改良输注方式的药动学过程，且获得评价疗效的数据，但样本数有限（13～24人），相比之下，几项回顾性研究[8-12]样本数充足（129～843人）。纳入研究中，7项为RCT，尽管多数提及随机分组，但没有描述分组序列随机产生的方法及分配情况，为低质量RCT文献，其中仅有1项研究[13]中采用盲法。另外8项队列研究，1项为前瞻性研究，Newcastle-Ottawa Scale获得7分[14]，其余7项回顾性研究评分为7～8分，文献质量较高。研究的基本情况见表1。

2.2 分析结果

2.2.1 死亡率 11项研究报道了临床死亡率，共计2246名患者： 改良组总死亡率 11.9%（181/ 1363，0.0%～54.8%）；传统组总死亡率19.6%（173/ 883，0.0%～66.7%）。Meta分析结果表明，各研究间不存在明显异质性（P=0.56，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析，改良输注方式可以降低死亡风险，且差异有统计学意义[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004]，如图1所示。

2.2.2 临床有效率 10项研究报道了临床有效率，共计1426名患者：改良组总有效率83.5%（789/ 945，66.7%～100%）；传统组总有效率75.3%（362/ 481，41.9%～100%）。Meta分析结果表明，各研究间存在一定异质性（P=0.02，I2=53%），尽管随机效应模型显示改良输注方式的临床有效率高于传统输注方式，且差异有统计学意义 [RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03]，但有必要进行亚组或敏感性分析探讨异质性的来源，并对是否进行作出合理解释，如图2所示。

2.2.3 细菌清除率 4项研究报道了细菌清除率，共计307名患者：改良组总细菌清除率64.9%（98/ 151，34.4%～89.3%）；传统组总细菌清除率61.5%（96/156，32.3%～87.9%）。Meta分析结果表明，各研究间不存在明显异质性（P=0.41，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析，改良输注方式与传统输注方式的细菌清除率无明显差异 [RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35]，如图3所示。

2.2.4 不良反应发生率 3项研究描述了不良反应，其中1项研究未发生不良反应。改良组总不良反应发生率11.5%（24/209，0.0%～16.9%）；传统组总不良反应发生率9.2%（20/217，0.0%～13.6%）。各研究间不存在明显异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果显示，改良输注方式与传统输注方式的不良反应发生率无明显差异[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47]，如图4所示。

2.2.5 亚组分析 亚组根据PTZ输注时间长短分为延长输注（2～4 h）和持续输注（24 h），按每日给药剂量分为等日剂量（改良组和传统组的PTZ日剂量相等）和低日剂量（改良组的PTZ日剂量低于传统组），共4个亚组进行分析。Meta分析结果表明（见表2）：死亡率方面，低日剂量亚组（P=0.002）和延长输注亚组（P=0.004）死亡率都低于各自对照组，且差异有统计学意义，而等日剂量或持续输注亚组死亡率也低于对照组，但差异无统计学意义；在有效率方面，各亚组相比对照组也具有较高的感染治疗有效率，但差异无统计学意义；清除率方面，各亚组与对照组的差异均无统计学意义。

2.2.6 敏感性分析 多数研究将下呼吸道感染患者作为研究内容中的唯一对象，或下呼吸道感染是主要的感染部位，包括血流感染的主要原发病灶亦来源于下呼吸道，而Lau等[17]研究中复杂性腹腔感染患者作为唯一研究对象，其中有创开腹治疗作为主要的治疗策略，相比PTZ的治疗作用，手术对临床转归影响更大，与其他研究存在一定异质性，因此，剔除后进入敏感性分析。结果显示：改良组的死亡率低于传统组[RR=0.77，95%CI（0.63～0.92），P= 0.006]，有效率高于传统组[RR=1.15，95%CI（1.03～1.28），P=0.02]，清除率与传统组无差异 [RR= 0.57，95%CI（0.58～4.31），P=0.15]，均与剔除前结论保持一致，证明模型稳定性良好。

表1 纳入研究文献基本情况

图1 死亡率的Meta分析森林图

图2 临床有效率的Meta分析森林图

图3 细菌清除率的Meta分析森林图

图4 不良反应发生率的Meta分析森林图

表2 改良输注方式对严重感染患者临床转归的亚组分析结果

3 讨 论

从优化β-内酰胺类抗菌药物药效学性质的理论[20]到应用[21-23]，延长输注时间方式始终是这类药物对抗细菌的有效方法，经典的OPTAMA研究报道提出这类替代方案在治疗日益严重的革兰阴性耐药菌中的重要性[24]。PTZ作为广谱耐β-内酰胺酶的复方抗菌制剂，用于院内严重感染的人群，而这类人群常常因疾病状态出现药动学参数的变异，如较高的药物清除率[25-26]，相关PTZ群体药动学研究中也得出一致结论[6,27]。因此延长PTZ的输注时间更容易达到药效学目标（T＞MIC%＞90%），潜在改善严重感染治疗的临床转归，降低治疗失败的风险。通过Meta分析发现，PTZ的延长或持续输注方式可以降低感染治疗的死亡率，提高临床有效率，且耐受性良好。

研究显示，各研究的组间有效率差异不明显（见图2），仅3项研究[9，13，17]中有效率差异具有统计学意义 （P＜0.05），同时我们也发现，无论是整体Meta分析还是亚组分析（见表2），有效率的统计学异质性均较为明显，可能有以下原因：（1）入选的疾病谱严重程度不一，如Buck等[7]研究中包括了CAP、皮肤软组织、肝胆系及泌尿系的感染，可能不论是否予以改良输注，其治疗效果均较为明显，相比之下，Li等[18]对重症肺炎的治疗强度要求更大，因此有利于反映延长输注的疗效优势。（2）由于剂量本身作为药效的一个有利因素，改良组比传统组应用了更低的日剂量（见表1），可能减弱并掩盖延长输注方式对临床转归带来的优势。（3）临床有效率指标相对主观，尤其是回顾性研究中疗效的判定会产生一定偏倚。因此，这些低估疗效优势的因素可能对各研究结果产生影响，使得Meta分析中有效率的统计学异质性凸显。尽管如此，多数研究的改良组有效率绝对值并不低于传统组（除Lau等[17]），说明改良方式提高临床有效率的趋势一致，并通过随机效应模型合并数据，得到具有统计学意义的结果。

此外，考虑Lau等[17]研究中的外科治疗方法是影响入选患者临床转归的主要原因，经敏感性分析剔除后，异质性较前有所降低（P=0.04，I2=51%），模型稳健性增高。在死亡率方面，各研究死亡率（P=0.56，I2= 0%）统计学上具有较高同质性，且改良组死亡率绝对值更低，Meta分析结果支持改良输注方式可以降低死亡风险的论证。在清除率方面，可能由于有限的样本及研究内容的差异（如Lau等[17]内容与其他研究的异质性），尚未发现改良输注方式对清除率有益。

通常这类研究在实际临床试验中难以对输注方式采用盲法，仅Ye等[13]采用单盲（Jadad评分 3分），其余均为低质量RCT研究 （Jadad评分1～2分）。而另一方面，Meta分析纳入了高质量的（NOS评分≥7分）回顾性或前瞻性的队列研究，尽管这类研究存在非随机分组带来的偏倚，但文献质量的证据强度与前者相近，具有一定的合并性。此外，根据Cochrane Collaboration Back Review Group对证据的强弱程度分为5级（强证据、中等、有限、争议、无证据）[28]，本研究证据的强度为中等。因此，结论还需更多设计严谨的RCT进行论证，尽量减少因研究内容及设计方法不妥带来的缺陷：（1）感染诊断的准确性导致的偏倚 （尤其是在回顾性分析中）；（2）低水平耐药、非等剂量及合并其他抗菌药物导致低估改良方式的疗效的因素；（3）观察周期存在一定异质性（如随访情况）；（4）影响临床转的非感染相关混杂因素（如手术治疗的决定性作用）。

综上所述，当前的研究提示：延长输注或持续输注PTZ具有降低死亡风险及提高感染治疗有效率的趋势，对于当前有限抗菌药物的治疗策略而言，似可推荐PTZ改良输注方式作为严重感染患者的替代治疗方案。

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A Systematic Review of Alternative and Traditional Infusion Regimen of Piperacillin/tazolbactam in the Treatment of Critically Infected Patients

XIAO Yu-bo1,LI Rong-Ling1,SHEN Bing-zheng1,LI Meng1,SHI Xiao-chen2
1DepartmentofPharmacy,2DepartmentofEmergency,Renmin HospitalofWuhan University,Wuhan 430060,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of alternative (extended 2-4 h or continuous 24 h infusion)and traditional dosing application of piperacillin/tazolbactam in the treatment of critically in-fected patients.Methods:Published articles were searched in MEDLINE,ScienceDirect,CNKI,VIP,and Wanfang database,supplemented by manual searches,to identify all the RCT and non-RCT of clinical re-searches aiming to explore the advantages of alternative infusion regimen of piperacillin/tazolbactam.The data processing was done with the RevMan 5.0 software.Results:Fifteen studies were included.Comparing with the intermittent infusion group,the alternative infusion group showed significantly higher rates of clini-cal success[RR=1.11,95%CI(1.01-1.22),P=0.03;I2=53%]and lower mortality[RR=0.76，95%CI(0.63-0.92),P=0.004;I2=0%],but no significant difference in the rates of bacteriologic eradication [RR=1.29, 95%CI(0.76-2.21),P=0.35;I2=0%]or incidence of adverse drug reactions[RR=1.22,95%CI(0.71-2.12),P=0.47;I2=0%].Conclusion:Our study suggests that extended continuous infusion of piperacillin/tazolbac-tam is associated with lower mortality risk and higher clinical success rates.There is no significant safety difference between the alternative and intermittent infusions.

Piperacillin/tazolbactam;Extended infusion;Continuous infusion;Meta-analysis

R969.4

A

1673-7806（2015）05-456-06

肖宇博，男，药师，硕士 E-mail:xiaoyubocpu@163.com

2015-03-30

2015-04-15