免疫抑制剂冲击治疗甲状腺相关性眼病的临床观察

代永红，耿艳秋，刘建光，张　健，孟秀瑾，房　辉

(1.玉田县医院内分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人医院内分泌二科，河北 唐山 063000)



免疫抑制剂冲击治疗甲状腺相关性眼病的临床观察

代永红1※，耿艳秋1，刘建光1，张健1，孟秀瑾1，房辉2

(1.玉田县医院内分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人医院内分泌二科，河北 唐山 063000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.065

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种与甲状腺疾病相关的器官特异性自身免疫性疾病，是最常见的眼眶疾病之一。TAO主要表现为眼球突出、眼外肌增粗、眼球活动受限、睑裂增大、暴露性角膜炎、压迫性视神经病变等，除影响容貌外，还可引起视力下降，甚至导致失明，给患者带来了极大痛苦[1-2]。目前尚无理想治疗方案，病情多呈反复发作，是临床治疗难以攻克的难点。本研究主要分析免疫抑制剂冲击治疗的疗效与安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2006年2月至2010年2月在河北省玉田县医院就诊的TAO患者44例，均符合TAO诊断标准[3]，男18例、女26例，年龄28～50岁，平均(38.8±6.4)岁，病程3～12个月。其中甲状腺功能亢进者36例、甲状腺功能低下者5例、甲状腺功能正常者3例。患者均应用美国甲状腺协会甲状腺相关性眼病分级(NOSPECS)标准[4]和Mourits等[5]制订的活动性评分标准进行评估。所有患者均处于活动期，临床活动性评分≥4分，临床分级在4级以上，而且无糖尿病、高血压、消化性溃疡、骨质疏松、严重感染及肝肾功能不全等应用糖皮质激素的禁忌证。依据随机数字表法将上述患者分为冲击组和对照组，每组22例。两组患者在年龄、性别、病情分布上差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。

1.2治疗方法患者均给予相同的基础治疗：人工泪液点眼，戴深色眼镜，夜间休息抬高头部，必要时佩戴眼罩等。甲状腺功能亢进症患者给予抗甲状腺药物，甲状腺功能减退症患者给予替代治疗，尽量使甲状腺功能恢复正常。给予利尿剂减轻球后水肿，同时注意补充钾和钙，维持电解质平衡。保护胃黏膜，对症处理眼压升高、血压升高、失眠等情况。冲击组给予静脉滴注甲泼尼龙(辉瑞制药比利时公司生产，批号：Y02701)1000 mg/d，连续3 d，而后静脉滴注环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：14081225)200 mg/d，连续10 d，每月1次，连续冲击3个疗程。对照组采用口服泼尼松(天津力生制药股份有限公司生产，批号：145033)60 mg/d，连续3个月。所有患者均随访24个月。

表1　两组TAO患者一般资料的比较

a为t值，余为χ2值；TAO：甲状腺相关性眼病

1.3观察项目治疗前所有患者须照相，以便治疗后做效果对比。治疗前后注意观察血糖、血压、体质量变化和有无感染情况。

1.4疗效判定标准根据NOSPECS分级变化及活动性评分标准[4]进行评定。显效：软组织受累明显改善，NOSPECS分级减轻≥1级或活动性评分下降≥2分，眼球突出减轻≥2 mm；有效：病情改善但未达到显效标准；无效：NOSPECS分级及活动性评分无明显变化；恶化：NOSPECS分级升高≥1级或活动性评分升高≥1分。

2结果

2.1两组患者临床疗效的比较治疗3个月后，冲击组疗效优于对照组，两组间差异有统计学意义(Z=-2.291，P=0.007)，见表2。

表2　两组TAO患者临床疗效的比较　(例)

TAO：甲状腺相关性眼病

2.2两组不良反应发生率的比较冲击组不良反应发生率为68.2%(15/22)，对照组为77.3%(17/22)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.458,P>0.05)，见表3。

表3　两组TAO患者不良反应发生率的比较 　(例)

TAO：甲状腺相关性眼病

2.3两组患者复发率的比较两组总有效患者1年和2年内复发率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4　两组TAO患者复发率的比较　[例(%)]

TAO：甲状腺相关性眼病

3讨论

TAO是细胞免疫与体液免疫共同介导的一种自身免疫性疾病，其确切的发病机制尚未完全阐明。研究发现，TAO患者眼眶软组织有大量CD34+纤维细胞浸润，减少了原位促甲状腺激素受体的数量，致使出现大量未结合的促甲状腺激素，促进纤维细胞分泌大量的白细胞介素6和肿瘤坏死因子α，从而使糖胺聚糖的合成增加、细胞生长，导致肌容积和眶内脂肪容积的增大、炎性水肿、肌肉损伤以及瘢痕形成[6]。另有文献报道，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体均参与浸润性突眼的形成[7]。

TAO治疗的目的是保护和恢复视功能、减少患者痛苦并改善其容貌外观。在疾病的发展过程中，病情的恶化与静止相互竞争性存在，疾病的活动性导致疾病的恶化，是影响免疫治疗效果的决定性因素。糖皮质激素一般作为治疗活动性TAO的首选药物[8]，也是最常用和有效的治疗方法，可改善视神经损伤、阻止软组织的炎症反应、改善未纤维化的眼外肌的运动功能。但是糖皮质激素的应用势必会引起一些不良反应，如血糖升高、血压升高、溃疡病、体质量增加、骨质疏松甚至股骨头坏死等。目前给药方式一般是长期口服泼尼松治疗，虽然取得了一定的治疗效果，但服药周期长，不良反应明显，患者依从性差，经常导致治疗失败。一直以来，如何在取得良好疗效的同时避免不良反应的发生是应用糖皮质激素治疗TAO的难题。本研究结果显示，冲击组疗效优于对照组，说明大剂量甲泼尼龙联合环磷酰胺间歇冲击治疗的疗效优于长期口服泼尼松，提示短期大剂量应用糖皮质激素能有效抑制机体内免疫反应，缓解眼球后软组织的水肿及增生，使已经突出的眼球回缩，从而达到较好的治疗效果。另外，环磷酰胺是一种比糖皮质激素弱的免疫抑制剂，但是能有效改善局部结膜充血、改善畏光、流泪等刺激症状。因此，两者合用能取长补短，增强各自的免疫作用，又避免了各自增加剂量所引起的更多不良反应的发生[9]。但是，两组中均有无效甚至恶化的病例，可能与病程及活动期的判定误差有关。

两组冲击治疗的不良反应发生率与对照组相当，差异无统计学意义(P<0.05)，系糖皮质激素在体内作用时间短，即使剂量大，也能有效避免不良反应的发生。两组1年内及2年内复发率比较差异无统计学意义。以上结果均提示，大剂量免疫抑制剂冲击治疗活动性TAO安全有效、疗程短，患者依从性好，有临床应用价值。但是，为了更有说服力，需要加大样本量并进行更远期的疗效观察，以期为临床治疗TAO提供更为有力的依据。

参考文献

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[4]Kazim M,Goldberg RA,Smith TJ.Insights into the pathogenesis of thyroid-associated orbitopathy:evolving rationale for therapy[J].Arch Ophthalmol,2002,120(3):380-386.

[5]Mourits MP,Prummel MF,Wiersinga WM,etal.Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves′ ophthalmopathy[J].Clin Endocrinol(Oxf),1997,47(1):9-14.

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[7]Bartalena L,Baldeschi L,Dickinson A,etal.Consensus statement of the European Group on Graves′ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO[J].Eur J Endocrinol,2008,158(3):273-285.

[8]郏文亭，崔岱.甲状腺相关性眼病发病机制及药物治疗新进展[J].医学综述,2012,18(21):3599-3601.

[9]陆笃成，吴达行.醋酸泼尼松和环磷酰胺联合治疗活动性浸润性突眼的疗效评估[J].中国医药导报,2010,7(22):19-20.

摘要：目的探讨免疫抑制剂冲击治疗甲状腺相关性眼病(TAO)的疗效及安全性。方法选取2006年2月至2010年2月在河北省玉田县医院就诊的TAO患者44例，依据随机数字表法分为冲击组和对照组，每组22例。冲击组连续3 d静脉滴注甲泼尼龙(1000 mg/d)，而后连续10 d静脉滴注环磷酰胺(200 mg/d)，每月1次，连续冲击3次。对照组采用口服泼尼松(60 mg/d)持续治疗，以后逐渐减量直至停药。观察两组的疗效、不良反应发生率及复发率。结果经过3个月治疗，冲击组疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.679，P<0.05)。冲击组不良反应发生率为68.2%，1年内复发率为26.3%，2年内复发率为36.8%，对照组不良反应发生率为77.3%，1年内复发率为7.1%，2年内复发率为28.6%，两组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。结论免疫抑制剂冲击治疗TAO有效且安全。

关键词：Graves眼病；免疫抑制剂；环磷酰胺；冲击治疗

Clinical Study on Immunosuppressive Stosstherapy for Thyroid Associated OphthalmopathyDAIYong-hong1,GENGYan-qiu1,LIUJian-guang1,ZHANGJian1,MENGXiu-jin1,FANGHui2.(1.DepartmentofEndocrinology,YutianCountyHospital,Yutian064100,China; 2.DepartmentofEndocrinology,TangshanWorker′sHospital,Tangshan063000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of immunosuppressive stoss therapy on thyroid associated ophthalmopathy(TAO).MethodsA total of 44 patients with TAO admitted in Yutian County Hospital from Feb.2006 to Feb.2010 were divided into stosstherapy group and control group according to random number table,with 22 cases in each group.Patients in the stoss therapy group received intravenous infusion of methylprednisolone(1000 mg/d) for the first 3 days and cyclophosphamide(200 mg/d) for the following 10 days every month,and were treated for 3 months.Patients in the control group orally took metacortandracin (60 mg/d) for 3 months,and the dosages were gradually decreased until withdrawal.ResultsAfter treatment of 3 months,the treatment effect of the stoss therapy group was better than that of the control group,the difference was statistically significant(Z=-2.679，P<0.05).In the stoss therapy group,the incidence rate of adverse reaction was 68.2%,the reoccurrence rate in 1 year was 26.3%,and the reoccurrence rate in 2 years was 36.8%.While in the control group,the incidence rate of adverse reaction was 77.3%,the reoccurrence rate in 1 year was 7.1%, and the reoccurrence rate in 2 years was 28.6%,there were no statistically significant differences between the two groups(P>0.05).ConclusionImmunosuppressive stoss therapy is safe and effective in treating thyroid associated ophthalmopathy.

Key words：Graves ophthalmopathy; Immunosuppressive agents; Cyclophosphamide; Stoss therapy

收稿日期：2013-11-15修回日期：2014-08-20编辑：孙洪芳

中图分类号：R581.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0931-02