西格列汀与其他降糖药物对照治疗2型糖尿病的Meta分析

梁菁菁，陈静芸，杨　艳，夏文明，吕耀欣

(解放军第八一医院医务处，南京210000)



西格列汀与其他降糖药物对照治疗2型糖尿病的Meta分析

梁菁菁，陈静芸，杨艳，夏文明，吕耀欣※

(解放军第八一医院医务处，南京210000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.045

2型糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗的代谢性疾病，随着现代人们生活水平的不断提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步，糖尿病患者人数也随之而迅速增加。据国际糖尿病联合会和世界卫生组织统计，全球约有2.85亿糖尿病患者，预计2025年将超过3.3亿人口[1-2]。长期的血糖控制不佳可引起患者的眼睛、肾脏、神经、心脏等的慢性损害，使其功能减退和衰竭，严重者可引起急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等[3]。目前常用的治疗2型糖尿病口服药物包括磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)抑制剂，注射类药物包括胰岛素、胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受体激动剂。西格列汀是最早应用于临床的DPP-4抑制剂，其通过抑制α细胞分泌胰高血糖素，促使胰岛β细胞产生胰岛素，从而降低血糖[4]。本研究采用系统评价法探讨西格列汀治疗2型糖尿病的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，文种限英文和中文。

1.1.2研究对象诊断标准符合美国糖尿病协会或世界卫生组织标准的成年2型糖尿病患者。

1.1.3干预措施西格列汀与其他降糖药对照，合并用药不限，疗程不少于3个月，入组总人数不少于100例，剂量不少于50 mg/d。

1.1.4结局指标主要结局指标为糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，次要结局指标为低血糖发生率和不良反应。

1.2文献检索计算机检索Cochrane图书馆(2012年第2期),PubMed(1978年至2012年10月),CNKI(1978年至2012年10月),EMBASE(1974年至2012年10月),VIP(1989年至2012年10月),CBI(1978年至2012年10月)。英文检索词包括sitagliptin、JANUVIA、 randomized controlled trial等；中文检索词包括西格列汀、随机、对照等。

1.3数据提取及方法质量学评价由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取和质量评价，并进行核对讨论。文献质量评价包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面，按照改良Jadad计分标准评估临床试验质量。试验质量评分0～7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量[5]。

1.4统计学方法应用RevMan 5.0软件进行Meta 分析。纳入研究的异质性检验采用χ2检验，若P<0.1采用随机效应模型；反之采用固定效应模型。区间估计采用95%置信区间(confidence inteval,CI)，连续变量结果采用均数差(MD)表示，非连续性变量结果采用OR或RR表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果初检出1052篇文献，均为英文文献。通过阅读题目、摘要及全文后排除重复或不符合纳入标准的文献，符合纳入标准的RCT文献20篇[6-25]。纳入研究的基本特征详见表1。

2.2方法质量学评价纳入的研究设计均为RCT，质量均较高，Jadad评分均在4分以上，均为双盲RCT，采用意向性分析。

表1　纳入研究的基本信息

E:试验组；C：对照组; HbA1c:糖化血红蛋白；“-”文献中未提供

2.3Meta分析结果

2.3.1HbA1c纳入20篇文献均比较了西格列汀与阳性药物在降低患者HbA1c方面的疗效，但Chan 等[9]的数据不全，不能纳入进行Meta分析。Williams-Herman等[11]、Williams-Herman等[13]是Goldstein等[8]的扩展试验，Seck等[14]是Nauck等[7]的扩展试验，Pratley等[22]是Pratley等[17]的扩展试验。Scheen等[15]比较了另一种DPP-4抑制剂沙格列汀与西格列汀的疗效，结果显示沙格列汀与西格列汀降低 HbA1c疗效相似，差异无统计学意义，不进行Meta分析。Meta分析显示，在降低HbA1c水平方面，西格列汀优于α糖苷酶抑制剂，不劣于噻唑烷二酮类组、磺脲类组，但是不及二甲双胍组、GLP-1受体激动剂组与胰岛素组，见图1。

图1　西格列汀与其他降糖药物降低糖化血红蛋白有效性的森林图

2.3.2不良反应发生率纳入11个研究进行Meta分析，比较西格列汀和其他降糖药物治疗2型糖尿病时不良反应的发生率。治疗过程中出现的不良反应有上呼吸道感染、腹痛、尿路感染和头痛，鼻咽炎，低血糖，高血压，背痛，咳嗽等。Meta分析结果显示，西格列汀的不良反应发生率与噻唑烷二酮组类似，显著低于二甲双胍组、磺脲类组、α糖苷酶抑制剂组、GLP-1受体激动剂组，但是高于甘精胰岛素，见表2。

2.3.3低血糖发生率纳入11个研究的数据进行Meta分析，比较西格列汀和其他降糖药物治疗2型糖尿病时低血糖事件的发生率。结果显示，治疗过程中，西格列汀与二甲双胍，噻唑烷二酮类和伏格列波糖，GLP-1受体激动剂的低血糖发生率类似，低于磺脲类组与甘精胰岛素，见表3。

表2　不良反应发生率的Meta分析结果

GLP-1：胰高血糖样肽1

表3　低血糖发生率的Meta分析结果

GLP-1:胰高血糖样肽1

3讨论

本研究结果显示，西格列汀可以有效控制2型糖尿病患者的血糖，疗效不逊于传统降血糖药物。治疗过程中，西格列汀的不良反应均较轻微可以耐受，其不良反应发生率及低血糖的发生率均较低。

GLP-1被认为是促胰岛素作用最强的肠促胰岛素，而DPP4是促使GLP-1降解、失活的关键酶之一，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，增加GLP-1的血浆水平，通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到降低血糖的作用，还通过促进胰岛β细胞增殖，抑制其凋亡，保护胰岛β细胞功能[4]。目前DPP-4抑制剂作为新型抗糖尿病药物已被国际糖尿病联盟[26]、中华医学会糖尿病学分会[27]和美国内分泌医师学会[28]纳入2型糖尿病的治疗路径中。西格列汀是最早上市的DPP-4抑制剂，其可对DPP-4的活性产生至少80%的抑制作用,这种抑制作用可持续24 h，是一种安全、方便、有效的药物。目前对于其的临床研究也是DPP-4抑制剂中最多的。

本研究客观评价了西格列汀治疗2型糖尿病的疗效及安全性，为西格列汀的应用提供了一定的临床依据。本系统评价纳入的20个研究均为多中心研究，研究质量较高。但本系统评价仍然存在以下局限性：①α糖苷酶抑制剂类药物及胰岛素均仅纳入1篇随机对照研究，存在缺陷。②对照组为磺酰脲类、噻唑烷二酮类、GLP-1类似物时均存在合并用药的情况，需考虑到可能存在的药物相互作用。③检索文种仅为中文和英文，可能存在发表偏倚。

综上所述，西格列汀能安全有效地控制 2型糖尿病患者的血糖，与其他降糖药物相比，在有效性和安全性方面取得较好的平衡。

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摘要：目的系统评价西格列汀治疗2型糖尿病的疗效及安全性。方法检索Cochrane图书馆，PubMed，EMBASE，CBM，VIP，CNKI数据库。根据Cochrane手册对纳入的随机对照试验(RCT)进行质量评价，并用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入20个研究，Meta分析结果显示，在降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平方面，西格列汀优于α糖苷酶抑制剂。在控制患者体质量方面，西格列汀的疗效优于磺酰脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素，西格列汀不良反应发生率明显低于双胍组、磺脲类组、α糖苷酶抑制剂组、胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂组。西格列汀与二甲双胍、噻唑烷二酮类、伏格列波糖、GLP-1受体激动剂的低血糖发生率差异无统计学意义。结论西格列汀治疗2型糖尿病患者疗效可靠且安全，可以用来治疗2型糖尿病。

关键词：糖尿病，2型；西格列汀；Meta分析；系统评价

A Meta-analysis on Sitagliptin and Other Antidiabetic Drugs in the Treatment of Type 2 DiabetesLIANGJing-jing,CHENJing-yun,YANGYan,XIAWen-ming,LVYao-xin.(DepartmentofMedicalAffairs,NO.81Hospital，Nanjing210000,China)

Abstract：ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of sitagliptin for type 2 diabetes mellitus．MethodsRandomized controlled trials(RCTs)were retrieved from the Cochrane Library，PubMed，EMBASE，CBM，VIP and CNKI．We used the method recommended by the Cochrane Collaboration to perform a meta-analysis of RCTs．ResultsAltogether 20 studies were included．The meta-analysis showed that sitagliptin provided greater reductions in HbA1c than α-glycosidase inhibitors. In weight control,sitagliptin showed greater reductions compared with sulfonylureas,thiazolidinedione and insulin.Lower incidence of overall adverse events(AEs) was observed in Sitagliptin than in metformin,sulfonylureas, α-glycosidase and glucagon like peptide-1(GLP-1) receptor agonist.The incidence of hypoglycemia in sitagliptin, metformin,sulfonylureas,voglibose and GLP-1 receptor agonist had no statistically significant difference．ConclusionSitagliptin is effective and safe for type 2 diabetes．

Key words：Type 2 diabetes mellitus; Sitagliptin; Meta-analysis; Systematic review

收稿日期：2013-01-24修回日期：2014-08-15编辑：伊姗

中图分类号：R977

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0886-05