吡柔比星与α-干扰素联用预防膀胱癌术后复发有效性及安全性的Meta分析

吴昊 窦中岭 贾招辉 李帅阳

·临床研究·

吡柔比星与α-干扰素联用预防膀胱癌术后复发有效性及安全性的Meta分析

吴昊 窦中岭 贾招辉 李帅阳

目的评价吡柔比星与α-干扰素联用预防膀胱癌术后复发的有效性及安全性。方法遵循循证医学的原则,计算机检索PubMed、中文期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库，纳入符合入选标准的关于吡柔比星与α-干扰素联用预防膀胱癌术后复发有效性及安全性的随机对照试验的文献并评价质量，应用RevMan 5.1 对纳入研究进行异质性检验和效应值OR合并。结果①共纳入5个符合要求的病例-对照研究,包括327例患者，其中吡柔比星与α-干扰素联用162例，单用吡柔比星165例；②根据随机方法、分配隐藏、盲法、退出或失访、意向性分析和基线情况的描述对纳入研究进行质量评分, 结果质量均为B级；③Meta分析结果显示随访1年时吡柔比星与α-干扰素联用膀胱癌术后复发率与单用吡柔比星比较,OR=0.23,P<0.05,两组比较差异有统计学意义；随访2年时膀胱癌术后复发率与单用吡柔比星比较,OR=0.35,P<0.05, 两组比较差异有统计学意义。吡柔比星与α-干扰素联用后出现膀胱刺激症状与单用吡柔比星比较,OR=0.63,P>0.05, 尚不能认为两组差异有统计学意义。结论吡柔比星与α-干扰素联用组的术后复发率较单用吡柔比星组低、效果好。

膀胱肿瘤； 吡柔比星； 干扰素; Meta分析

膀胱癌是人类常见的恶性肿瘤之一，最常见的组织类型是尿路上皮癌，70%～80%为局限在黏膜层和固有层的非肌层浸润性膀胱癌。膀胱肿瘤的生物学行为具有复发、多发和侵袭等特征,经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)是治疗非肌层浸润性膀胱癌的首选方法, 但术后复发率高，因此，如何降低术后复发率十分重要。术后膀胱内灌注治疗的目的是消除残余的病变和原位癌,降低和减缓膀胱肿瘤的复发，从而显著提高患者存活率及生活质量[1-2]。有文献报道，化疗药物和免疫制剂联用能更好地降低术后膀胱癌的复发率，且毒副作用小[3]。吡柔比星(THP)是半合成的蒽环类抗肿瘤抗生素, 能抑制DNA聚合酶, 阻碍核酸合成[4]，已在临床上广泛使用。大量实验研究证明，α-干扰素(IFN-α)能有效地降低肿瘤组织中新生血管的密度，并能下调促血管生成相关因子，如VEGF及FGF的表达，从而发挥抗新生血管生成的作用以达到抑瘤目的[5]，但目前IFN-α治疗膀胱癌的效果及不良反应说法不一，还需进一步探讨。本研究对THP与IFN-α联用对膀胱癌复发的有效性和安全性进行了Meta分析，报告如下。

对象与方法

一、纳入与排除标准

1.纳入研究类型:本研究仅纳入随机对照临床试验(无论其是否采用分配隐藏或盲法进行处理)。

2．纳入文献标准:①2004～2014年间国内外正式刊物已公开发表的文献；②研究设计为病例-对照研究;③观察组和对照组有详细的研究数据；④涉及THP与IFN-α联用影响膀胱肿瘤复发的比较性研究；⑤THP与IFN-α均为术后唯一辅助治疗。

3．排除标准：①报告无具体数据；②手术前应用辅助治疗的患者(如放射治疗、全身化疗等)；③仅报道THP与IFN-α治疗而没有对照的文献。

4．检测指标：①随访1年时膀胱癌复发率；②随访2年时膀胱癌复发率；③出现膀胱刺激征的情况。

二、临床试验收集方法

1.检索策略：英文检索词:bladder cancer,pirarubicin,interferon；中文检索词:膀胱癌、吡柔比星、干扰素。

2.计算机检索：检索PubMed、中文期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库。收集研究THP与IFN-α联用对膀胱肿瘤复发有影响的文献。检索截止2014 年12月，检索语种限于英文和中文，纳入文献引用的参考文献亦作为本研究入选文献。

三、原始文献的筛选

由两名评价员按纳入排除标准独立选择试验并提取资料，若不一致，通过讨论解决。如原文中未报道标准差，则根据Cochrane handbook提供的方法将所提供的t值及其95%CI转换成均数±标准差及其95%CI。

四、文献质量评价

两名评价员独立按照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions质量评价标准来评价纳入研究的质量：①随机方法是否正确；②随机过程是否隐匿；③对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④是否采用意向治疗分析和基线情况；⑤是否采用盲法。完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能最小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。

五、资料提取内容

2．患者的一般信息、是否随访及随访时间、肿瘤分期、观察指标等。

3．纳入研究的质量评估、随机方法、随机隐藏方法、盲法、退出或失访、意向性分析和基线情况。

4．结局指标，即随访1年膀胱癌复发率, 随访2年膀胱癌复发率, 出现膀胱刺激征的情况。

六、统计学方法

本研究以OR值为效应指标，评价THP与IFN-α联用对膀胱肿瘤复发有效性及安全性的关联强度，对纳入研究的数据采用Redew Manager(RevMan)5.1统计软件进行数据处理和分析。采用卡方检验进行异质性检验，并根据检验结果选用相应模型，若各研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；如研究间存在明显统计学异质性且未发现来源于临床异质性，则可采用随机效应模型进行数据合并；如研究间异质性过大或有明显临床异质性，仅进行描述性分析。应用漏斗图，判断纳入文献是否存在明显发表偏倚。

结 果

一、检索结果

经过严格文献筛选，最终共纳入5个研究。纳入的文献均报道了THP与IFN-α联用对膀胱癌术后复发的有效性及安全性。

二、纳入研究的特点

在最后纳入本研究的5篇文献中, 各自所纳入的膀胱癌术后患者的人数53～83例不等, 共计327例, 其中THP与IFN-α联用患者162例, 单用THP的患者165例。

三、观测指标

纳入的文献分别记录了术后随访1、2年膀胱癌的复发率及出现膀胱刺激症状的情况。

四、纳入研究的质量评价

纳入最后研究的5篇文献均为随机对照试验，均未采用盲法和分配隐藏进行处理，5篇文献中均没有失访，各研究中患者的依从性好, 两组的基本特征见表1。所纳入研究文献的质量分级均为B级, 见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究的方法质量学特点

五、纳入研究患者肿瘤分期同质性分析

纳入研究的5篇文献均报道了各组的肿瘤分期(Ta或Tis、 T1、 T2、T3), 对其进行总体及亚组分析。异质性检验:Ta/Tis亚组、T1亚组、T2亚组、T3亚组均为P>0.05, 尚不能认为各研究间患者肿瘤分期中各亚组差异有统计学意义；总体分析,P>0.05, 尚不能认为各研究间患者总体差异有统计学意义。因此, 各研究间患者肿瘤分期较一致。

六、Meta分析结果

1.两组随访1年膀胱癌复发率比较：3项研究描述了随访1年的膀胱癌复发率情况，异质性检验,P>0.05,I2=3%，表明研究间不存在显著异质性, 采用固定效应模型。结果显示:THP与IFN-α联用后膀胱癌复发率与单用THP比较, 其OR值为0.23,95%CI为0.08～0.62,P<0.05, 差异有统计学意义。见图1。

图1 IFN-α+THP组和THP组随访1年膀胱癌复发率的比较

2.两组随访2年膀胱癌复发率比较：4项研究描述了随访2年膀胱癌复发率情况，异质性检验,P>0.05, I2=0%，表明研究间不存在显著异质性, 采用固定效应模型。结果显示:THP与IFN-α联用后膀胱癌复发率与单用THP比较, 其OR值为0.35,95%CI为0.19～0.63,P<0.05, 差异有统计学意义。见图2。

3．两组膀胱刺激症状比较：5项研究描述了出现膀胱刺激症状的情况。经异质性检验,P>0.05, I2=0%，表明研究间不存在显著异质性, 采用固定效应模型。结果显示: THP与IFN-α联用后出现膀胱刺激症状与单用THP比较, 其OR值为0.63, 95%CI为0.34～1.17,P>0.05, 尚不能认为两组差异有统计学意义。见图3。

图2 IFN-α+THP组和THP组随访2年膀胱癌复发率的比较

图3 IIFN-α+THP组和THP组出现膀胱刺激症状的比较

4.敏感度分析：对所纳入的研究中THP和IFN-α联用与单用THP预防膀胱癌复发及出现膀胱刺激症状的数据进行漏斗图分析，漏斗图中各点分布不完全对称,说明有一定的发表性偏倚。

讨 论

非肌层浸润性膀胱癌患者的首选治疗方法是TURBT。膀胱癌具有术后易复发的特点，膀胱内灌注药物是目前预防膀胱癌术后复发的主要途径，因此，选择有效的灌注药物十分重要[11-13]。膀胱灌注的药物通常有化疗药物和免疫抑制剂两类，术后膀胱内灌注化疗药物可以降低和延缓肿瘤复发,是术后预防膀胱癌复发的主要药物，但与免疫制剂联用进行膀胱灌注的疗效说法不一，有待进一步研究。

THP是多柔比星氨基糖部分C4羟基上的一个异构体，其作用机制是进入细胞后迅速分布于细胞核，抑制DNA聚合酶及DNA 拓扑异构酶Ⅱ的活性，从而干扰DNA的合成[14]，用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗或预防术后复发，效果较好，仅少数患者出现程度不一的尿频、尿急、血尿和尿痛等症状，故具有较强的抗癌活性,被广泛应用于临床,疗效可观,不良反应较小。IFN-α具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用，可以降低肿瘤的碱性成纤维细胞生长因子表达，减少肿瘤的新生血管形成[15]。THP和IFN分别从不同的机制干预膀胱肿瘤的生长，联合应用THP和IFN后膀胱肿瘤的生长明显受到抑制[16]，从而降低膀胱癌术后的复发率。但是术后应用化疗药物会出现不同程度的毒副作用，如血尿、膀胱刺激征、膀胱炎等，部分患者甚至出现严重的不良反应，导致不能继续治疗，其中最主要的表现就是膀胱刺激症状(尿频、尿急、尿痛)。在本文中，THP和IFN-α联用与单用THP比较，纳入的3个研究[5,7,9]结果显示，随访1年膀胱癌复发率的OR值为0.23(95%CI为0.08～0.62,P<0.05)；纳入的4个研究[ 6-9]结果显示, 随访2年膀胱癌复发率的OR值为0.35(95%CI为 0.19～0.63，P<0.05)；纳入的5个研究[5-9]结果显示，随访出现的膀胱刺激症状的OR值为0.63(95%CI为0.34～1.17,P>0.05)。Meta分析结果显示THP和IFN-α联用后随访1、2年的膀胱癌复发率较单用THP低、效果好，而在膀胱刺激征发生率方面两组差异无统计学意义。

国内外已发表的关于THP与IFN-α联用预防膀胱癌复发的文献数量较少，所以纳入的研究数目较少，且病例数量较小，只报道了患者术后随访2年之内的复发率，研究质量有待进一步提高。所纳入的研究中, THP和IFN-α膀胱灌注的剂量以及药物在膀胱内的保留时间未做规范性统一，容易造成偏倚。主要的毒副作用如血尿、膀胱炎等，所纳入的文献中只有一篇对其进行了详细地随访调查，其余文献均无报道，故不易对其进一步地研究和讨论。上述不足之处有待于设计更多更为严谨的相关临床研究,以便将来进一步为临床研究提供坚实可靠的证据。

综上所述，THP和IFN-α联用后膀胱癌术后复发率显著低于单用THP，而出现膀胱刺激症状的情况和单用THP相似，因此在膀胱癌术后联用THP和IFN-α预防膀胱癌术后复发效果好，值得在临床上推广使用。

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(本文编辑：徐汉玲)

Meta-analysis of the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer

WUHao,DOUZhong-ling,JIAZhao-hui,LIShuai-yang.DepartmentofUrology,FirstAfflliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003，China

Correspondingauthor：DOUZhong-ling,E-mail:douzl11@sina.com

Objective To evaluate the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer. Methods Following the principle of evidence-based medicine，randomized controlled trials of the effect and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer enrolled by searching the databases,such as PubMed, Chinese journal full-text database (CNKI) and Wanfang database. All eligible studies were identified and the quality of the included studies were assessed．The RevMan 5.1 was applied for heterogeneity test and combinedORs(95%CIs) calculation． Results Five case-control studies were included in the Meta-analysis，totally covering 327 cases(162 in pirarubicin with interferon-alpha group，165 in interferon-alpha group); In term of randomization, allocation concealment and blinding, patients quit or lost,intent-to-treat(ITT) analysis, and group baseline, all the studies were graded B.The Meta-analysis results showed that there was significant difference in recurrencerate after followed up for 1 or 2 years between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.23 or 0.35,P<0.05), but not in irritation sign of bladder between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.63,P>0.05). Conclusions Pirarubicin in coordination with interferon-alpha would be an effective remedy to prevent the postoperative recurrence of bladder cancer.

Bladder cancer; Pirarubicin; Interferon; Meta-analysis

471003 洛阳，河南科技大学第一附属医院泌尿外科

窦中岭，E-mail：douzl11@sina.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.005

究的

、文献题目、作者及联系方式、原始文献的出处。

2015-08-31)