索拉非尼治疗中国西北地区转移性肾癌患者总生存期预后的多因素分析

郑昱 武国军 王福利 闫飞 秦军 秦卫军 袁建林 张龙龙 马帅军 魏迪 叶永利 田春娟

·临床研究·

索拉非尼治疗中国西北地区转移性肾癌患者总生存期预后的多因素分析

郑昱 武国军 王福利 闫飞 秦军 秦卫军 袁建林 张龙龙 马帅军 魏迪 叶永利 田春娟

目的探讨索拉非尼治疗转移性肾癌(mRCC)患者总生存期(OS)预后相关的危险因素。方法回顾性研究来自中国西北地区10个中心接受索拉非尼治疗的mRCC患者83例，利用Log-rank检验、COX回归风险比例模型及Kaplan-Meier法，分析临床常见的23个变量，从而筛选出和患者OS相关的预后因素。结果69例可评价患者中位OS为29.0个月，多因素分析结果显示未手术切除原发灶(OR4.838，95%CI1.638～14.289，P=0.004)、器官转移病灶≥2个(OR2.821，95%CI1.410～5.645，P=0.003)、Fuhrman分级≥3级(OR2.810，95%CI1.424～5.543，P=0.003)以及ECOG评分≥1分(OR2.467，95%CI1.110～5.480，P=0.027)是其独立危险因素。按照危险因素将患者分为低危组(无危险因素)，中危组(1～2种危险因素)，高危组(3～4种危险因素)，各组中位OS分别为42.0、24.0及21.0个月，P=0.000。结论未手术切除原发灶、器官转移病灶≥2个、Fuhrman分级≥3级以及ECOG评分≥1分是mRCC患者接受索拉非尼治疗中位OS的独立危险因素。基于以上4种危险因素的评分标准可以指导对索拉非尼治疗mRCC患者OS预后的评价。这一结论仍需大样本前瞻性研究证实。

肾细胞癌； 索拉非尼； 总生存期； 预后因素

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于肾实质小管上皮的恶性肿瘤，是肾脏最常见的恶性肿瘤，2012年美国的流行病学调查研究表明肾癌的发病率在男性排名第6位，女性第8位[1]。手术切除是治疗RCC的最佳方式，但手术后约三分之一的患者发生转移[2]。随着靶向治疗的广泛开展，转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的疗效大大提高。索拉非尼是最常用的靶向治疗药物之一，临床研究表明其对mRCC的治疗是安全有效的[3-4]，但如何评价接受索拉非尼治疗的mRCC患者的预后尚未见报道。本研究通过回顾性分析2006年9月～2014年8月来自西北地区10个中心的mRCC患者83例，评价临床23个变量对患者总生存期(overall survival，OS)的影响，从而指导临床对索拉非尼治疗mRCC患者OS预后的评价。

对象与方法

一、临床资料

本组患者83例，男61例，女22例，年龄19～81岁，平均年龄(55.08±13.01)岁。其中原发病灶已切除者77例，伴有远处转移原发病灶未切除4例，不伴有远处转移原发病灶未切除2例。手术切除原发肾脏病灶77例(其中67患者行根治性肾切除术、10例患者行肾部分切除术)，穿刺病理证实6例。肾透明细胞癌76例，非透明细胞癌7例。单一脏器转移45例、多发脏器转移36例，其中肺转移42例、淋巴结转移22例、肝转移14例、骨转移12例、肾上腺转移8例、对侧肾转移3例、肾床复发或转移3例、皮下软组织转移2例。患者体能状况依据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0分者49例、1分者28例、2分者6例。见表1。

二、治疗方案

患者于术后或诊断后1～10个月内接受索拉非尼治疗，疗程超过2个月，从而保证能够观察到有效的药物疗效。索拉非尼治疗剂量为400 mg口服2次/d，当出现难以忍受的不良反应时则调整剂量为400 mg口服1次/d，400 mg 口服 1次/隔d，直至停药。患者在治疗过程中可因不良反应接受相应的伴随治疗，但在复发之前不接受任何其他形式的抗肿瘤治疗。

三、疗效评价

患者于治疗前进行影像学检查评价，治疗开始后每月随访一次，3个月后改为每2个月随访一次，肿瘤反应率评价凭借可靠的影像学资料(CT或MRI)，依据实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST )[5]进行评价。

表1 mRCC患者基本资料

四、统计学方法

OS定义为患者确诊肾癌到死亡或最后一次随访的时间。利用Log-rank检验进行单因素分析，将和患者OS相关的变量应用COX回归风险比例模型分析，筛选出对患者OS有影响的危险因素，建立评分系统，使用Kaplan-Meier绘制不同危险评分患者OS的生存曲线。统计学软件使用SPSS 21.0，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、单因素分析

83例患者随访14～412周，中位随访时间56周，截止2014年8月，8例患者仍然存活，5例患者失访，1例患者因心脑血管病死亡，69例患者可评价，中位OS为29.0个月(95%CI26.206～31.794)。单因素分析结果显示，原发灶手术切除、器官转移病灶数、Fuhrman分级、ECOG评分、诊断至用药时间以及肝转移各组间OS差异有统计学意义(P<0.05)，淋巴结转移具有边缘意义(P=0.052)。见表2。

表2 索拉非尼治疗中国西北地区mRCC患者OS预

后的Log-rank单因素分析

预后因素例数中位OS(95%CI)P值性别 男 女发病年龄/岁 ≤60 >60民族 汉族 非汉族吸烟史 有 无饮酒史 有 无高血压史 有 无心脑血管病史 有 无糖尿病史 有 无原发灶手术切除 切除 未切除发病部位 单侧 双侧病理分类 透明细胞癌 非透明细胞癌病理分期 ≤T2 ≥T3临床分期 3期 4期Fuhrman分级 ≤2级 ≥3级静脉侵犯 有 无淋巴结转移 有 无器官转移病灶数 ≤1 ≥2肺转移 有 无肝转移 有 无骨转移 有 无肾上腺转移 有 无ECOG评分 0 ≥1诊断至用药时间 <6个月 ≥6个月5019462367219501257165346546564567264541282675217224714554029373213569607624227581128.0(23.643～32.357)31.0(25.388～36.612)29.0(25.167～32.883)28.0(22.990～33.010)28.0(25.224～30.776)35.0(—)29.0(19.101～38.899)29.0(26.285～31.715)31.0(15.812～46.188)29.0(26.462～31.538)30.0(24.244～35.756)28.0(24.063～31.935)35.0(22.118～47.882)28.0(24.398～31.602)28.0(19.412～36.588)29.0(25.963～32.037)30.0(27.313～32.687)12.0(4.160～19.840)28.0(24.921～31.079)40.0(—)29.0(25.359～32.641)27.0(12.501～41.499)31.0(26.694～35.306)26.0(23.373～28.627)79.0(—)28.0(24.921～31.079)32.0(27.318～36.682)24.0(19.220～28.780)27.0(22.345～31.655)29.0(25.515～32.485)28.0(23.202～32.798)30.0(26.222～33.778)37.0(30.813～43.187)21.0(15.806～26.194)26.0(22.976～29.024)31.0(26.537～35.463)22.0(11.000～33.000)30.0(26.799～33.201)23.0(14.368～31.632)30.0(27.211～32.789)24.0(15.684～32.316)29.0(26.362～31.638)37.0(30.687～43.313)23.0(20.548～25.452)28.0(24.307～31.693)45.0(20.746～69.254)0.4600.8370.5930.2400.5710.3200.4800.9450.0000.2040.2610.1830.0740.0010.8520.0520.0000.1940.0040.4090.4180.0000.007

二、多因素分析

将单因素分析结果具有意义的变量(Fuhrman分级、原发灶手术切除、器官转移病灶数、ECOG评分、诊断至用药时间及肝转移)以及具有边缘意义的变量(淋巴结转移，P=0.052)利用COX回归风险比例模型进行多因素分析，结果显示未手术切除原发灶、器官转移病灶≥2个、Fuhrman分级≥3级以及ECOG评分≥1分(P值均<0.05)是索拉非尼治疗mRCC患者OS预后的独立危险因素。见表3。

三、危险评分

将未手术切除原发灶、器官转移病灶≥2个、Fuhrman分级≥3级以及ECOG评分≥1分4种危险因素各记为1分，对所有患者重新评分，0分者为低危组，1～2分为中危组，3～4分为高危组。其中低危组28例，中危组32例，高危组9例，中位OS分别为42.0、24.0及21.0个月，可见各组中位OS存在明显差异(P=0.000)。见表4。利用Kaplan-Meier法绘制各组间的生存曲线，结果见图1。

讨 论

目前，mRCC的治疗主要以系统辅助治疗为主，但对治疗预后的评分尚未有统一的标准。斯隆-凯特琳肿瘤中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)评分主要针对肾癌的细胞因子治疗对患者预后进行评价[6]，而针对血管表皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受体抑制剂治疗mRCC预后的评分有Heng氏评分[7]。从2006年起索拉非尼治疗mRCC在我国范围内已经广泛开展，大量的临床研究证实其对我国人群mRCC的治疗是安全有效的[4, 8-9]，但对索拉非尼治疗mRCC患者OS预后的评价尚未见报道。本研究通过回顾性分析来自我国西北地区使用索拉非尼治疗的mRCC患者83例，评价与患者OS相关的预后因素，从而建立一套评分系统，以指导临床对使用索拉非尼治疗的mRCC患者OS预后的评价。

数据表明，未手术切除原发灶是患者OS预后的独立危险因素，OR值为4.838(95%CI1.638～14.289)，P=0.004。系统治疗的同时切除原发病灶又被称为减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy, CN)。自从靶向治疗开展后，CN的手术率开始降低，但大样本的临床研究证实，靶向治疗联合CN患者的中位OS为19个月，而没有行CN的患者中位OS仅为4个月，CN降低了患者死亡的风险，明显延长了患者的生存时间[10]。有两项随机对照研究Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy(CARMENA)及Immediate Surgery or Surgery After Sunitinib Malate in Treating Patients With Metastatic Kidney Cancer (SURTIME)正在进行中，结果将在2016年后揭晓。大量回顾性研究已经证实CN能够减少靶向治疗患者的肿瘤负荷，使患者获益[11]。但并非所有mRCC患者都适用CN，对于Karnofsky评分小于80%的患者，仅少数获益[12]，而对于预期寿命小于12个月，4个以上的国际联合数据评分(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)危险因素的患者则不能受益[13]。因此，笔者认为CN不仅是患者靶向治疗预后的危险因素之一，同时也是被其他危险因素制约的治疗手段，在技术条件允许的情况下，尽可能地为自身条件较好的低危险评分的患者实施CN，能够明显地减少患者的肿瘤负荷，延长患者的生存时间。

表3 索拉非尼治疗中国西北地区mRCC患者OS预后的COX多因素分析

表4 不同危险评分组各组中位OS的比较

图1 不同危险评分组各组生存曲线

器官转移病灶≥2个、Fuhrman分级≥3级是患者OS的独立危险因素，OR值分别为2.821(95%CI1.410～5.645)及2.810(95%CI1.424～5.543)，P值均为0.003。它们共同且直观地反映了肿瘤的侵袭能力。而转移灶切除术能够降低患者死亡的风险，Dabestani 等[14]系统分析了8项临床研究，结果表明完全切除转移病灶的患者相对于未切除或部分切除病灶的患者，中位OS或中位肿瘤相关生存期(cancer-specifi c survival,CSS)明显延长(40.0 vs 14.8个月)。但这些数据大多来自于细胞因子治疗的mRCC患者，针对靶向治疗mRCC患者器官转移病灶切除术的大规模随机对照研究正在进行中[15]。笔者认为Fuhrman分级越高，肿瘤的侵袭力越强，器官转移则作为肿瘤侵袭力强的一种外在表现，此外器官转移可影响重要脏器的功能，也能够减少患者的存活时间，而转移灶切除术能够减少患者的携瘤状态，对患者是有益的。

ECOG评分反应了患者的自身状态，因此就不难理解ECOG评分≥1分也是患者中位OS的危险因素，OR值为2.467(95%CI1.110～5.480)，P=0.027。在MSKCC评分[6]及Heng氏评分[7]中，均纳入了Karnofsky体能评分作为危险因素，而ECOG评分、Karnofsky体能评分有一定的相似性，都是作为评价患者自身状态的常用指标，也有研究[16]表明ECOG评分是mRCC患者生存的独立危险因素，毕竟患者的长期存活是肿瘤的侵袭力、医疗干预措施以及患者自身状态共同作用的结果。

总之，未手术切除原发灶、器官转移病灶≥2个、Fuhrman分级≥3级以及ECOG评分≥1分是mRCC患者索拉非尼治疗后中位OS的独立危险因素。好的预后因素应该是方便获得以及便于管理的，本组数据危险因素全部于用药前即可获得，且原发灶以及器官转移病灶个数是可以通过手术管理的因素，因此对筛选患者靶向治疗具有一定帮助。基于这些危险因素将患者分为低危组、中危组、高危组，各组间中位OS差异有统计学意义，也意味着这套评分系统能够为筛选mRCC患者索拉非尼系统治疗提供帮助。但遗憾的是本研究的随访资料缺乏相应的血清学指标，因此无法评估本研究评分系统和MSKCC以及Heng氏评分的一致性。从生存曲线(图1)可以看出，本研究评分系统对低危组患者辨识度较高，而中危组和高危组患者生存曲线相互重叠，辨识度欠佳。虽然是多中心研究，但由于是回顾性研究且样本量有限，结果仍需大样本前瞻性研究进一步证实。

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(本文编辑：徐汉玲)

Multivariate analysis on the prognostic factors of overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated by sorafenib in Northwest China

ZHENGYu,WUGuo-jun,WANGFu-li,YANFei,QINJun,QINWei-jun,YUANJian-lin,ZHANGLong-long,MAShuai-jun,WEIDi,YEYong-li,TIANChun-juan.DepartmentofUrology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,China

Correspondingauthor：YUANJian-lin,E-mail:jianliny@fmmu.edu.cn

Objective To explore the risk factors associated with overall survival(OS) for metastatic renal cell carcinoma(mRCC) patients treated by sorafenib. Methods A retrospective study of 83 patients with mRCC treated by sorafenib from 10 centers in Northwest China was implemented. The Log-rank test, multivariable COX proportional hazards model and Kaplan-Meier method were used to screen out prognostic risk factors associated with OS. Results 69 cases of patients can be evaluated with a median OS was 29.0 months. Multivariate analysis showed no surgical resection of the primary tumor(OR4.838，95%CI1.638-14.289，P=0.004), organ metastases lesions≥2(OR2.821，95%CI1.410-5.645，P=0.003), Fuhrman grade≥3(OR2.810，95%CI1.424-5.543，P=0.003) and ECOG score≥1(OR2.467，95%CI1.110-5.480，P=0.027) were independent risk factors of OS. Patients were divided into favorable group (no risk factor), intermediate group (1-2 risk factors) and poor group (3-4 risk factors) and the median OS were 42.0, 24.0, 21.0 months, respectively,P=0.000. Conclusions No surgical resection of the primary tumor, organ metastases lesions≥2, Fuhrman grade≥3 and ECOG score≥1 are independent risk factors of OS for mRCC patients treated by sorafenib. Based on the above 4 risk factors, the evaluation criteria can be used to guide the sorafenib therapy for mRCC patients. However,more samples of prospective study are still need to explore.

Renal cell carcinoma; Sorafenib; Overall survival; Prognostic factors

710032 西安，第四军医大学附属西京医院泌尿外科

袁建林，E-mail：jianliny@fmmu.edu.cn

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.003

2015-10-13)