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对甲苯磺酸三氟乙酯的应用进展

2015-03-03徐卫国

有机氟工业 2015年1期
关键词:三氟反应式氧基

蒋 强 李 华 徐卫国 陈 伟

(浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州 310023)

对甲苯磺酸三氟乙酯的应用进展

蒋 强 李 华 徐卫国 陈 伟

(浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州 310023)

综述了对甲苯磺酸三氟乙酯的性质,并讨论它在农药、医药、含氟材料等中的应用。

对甲苯磺酸三氟乙酯;性质;应用

0 前言

对甲苯磺酸三氟乙酯又名2,2,2-三氟乙基对甲苯磺酸酯,英文名2,2,2-Trifluoroethyl-p-Toluenesulfonate。其分子式为C9H9F3O3S,CAS号为433-06-7,相对分子质量254.23,沸点97~92 ℃(0.013 3 kPa),熔点36~38 ℃,相对密度1.0,折射率1.46(25 ℃)。能溶于四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等溶剂。常温下为白色晶体,可由对甲苯磺酸酰氯和三氟乙醇在碱的存在下,通过酯化反应制备[1]。对甲苯磺酸三氟乙酯可用于医药、农药、材料等领域。它作为非常有用的有机合成砌块,常被用作三氟乙基化试剂,同时也可以用于合成二氟化合物、一氟化合物和α酮酸等其他化合物。

1 用于合成含三氟乙基化合物

化合物经三氟乙氧基化后其物理化学性质通常会发生较大的改变。对甲基苯磺酸三氟乙酯作为常用的三氟乙基化试剂,被广泛地应用于农药、医药等领域。它的反应机理是与相应的醇盐、硫醇盐、酚盐、胺等发生亲核取代反应,制得活性化合物或功能化合物。

1.1 制备2-氯-3-三氟乙氧吡啶

2-氯-3-三氟乙氧吡啶是制备高效除草剂三氟啶磺隆的重要中间体。周月根[2]等开发了一种制备成本低且适合工业化生产2-氯-3-三氟乙氧吡啶的方法,是将2-氯-3-羟基吡啶与对甲苯磺酸三氟乙酯在碱的存在下通过缩合得到。该反应收率为70%~80%,产品纯度能达到97%。反应式如下:

1.2 合成西洛多辛中间体

西洛多辛(Silodosin)是由日本橘生公司(Kissei)研发的肾上腺素受体拮抗剂,临床用于治疗良性前列腺增生,此产品于2006年2月首次在日本批准上市,2008年10月获得美国FDA批准。2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧乙基甲磺酸酯是合成西洛多辛的关键中间体。四川大学吴勇等人[3]开发了一种新的制备和提纯方法,该方法具有操作简单、总收率高、产品纯度高等优点。反应先以邻二苯酚和对甲苯磺酸三氟乙酯为原料,以微量的碘化钠为催化剂,在KOH的存在下制得2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚,然后将第一步产品与乙二醇二甲磺酸酯在碳酸钾的存在下反应得到目标产物。具体反应式如下:

1.3 制备含氟激光染料

美国能源局的Peter R. Hammond等人[4]报道了一类新型的激光染料,该染料的发光波长在540~570 nm之间,具有很好的发光效率及稳定性。可以以3-氨基-4-甲基苯酚和对甲苯磺酸三氟乙酯为起始原料,通过3步反应得到目标产物。反应式如下:

1.4 用作金属蛋白酶抑制剂

金属蛋白酶是一种结合金属的酶,以1个或几个金属离子作为辅因子。金属蛋白酶对胞外基质的降解起着主导作用,与结缔组织的降解和重建有关。在体内通过特定的途径调节,若调节混乱,将导致各种疾病的发生,如关节炎、肿瘤和组织溃烂等。金属蛋白酶作为抗炎、抗癌的新靶点,其抑制剂的研究成了一个热点。目前,国外已经有很多公司,如杜邦、默克、诺华等均有此类产品进入临床试验[5]。美国Viamet制药公司在含氟金属蛋白酶抑制剂研究方面取得了较大的进展,并获得诺华和礼来的风投,其中采用对甲苯磺酸三氟乙酯实现三氟乙基化的化合物被证明具有很好的抑制作用。反应式如下[6]:

1.5 用于制备含三氟乙氧基的康普立停衍生物

沈卫平等人[7]公布一类含三氟乙氧基的康普立停衍生物,该类化合物具有抑制微管蛋白集聚能力,可用于抗肿瘤和抗新生血管的治疗。它们的结构通式为:

(R可以为氨基、取代的氨基、羟基、硝基、卤素、烷氧基、磷酸盐或氨基酸侧链)

以R为羟基举例,其合成方法是先用4-羟基苯甲醛和对甲苯磺酸三氟乙酯进行酯化反应构建三氟乙基,然后通过硝基化和还原反应得到反应的关键中间体4-三氟乙氧基-3-羟基苯甲醛,得到关键中间体与相应的Wittig试剂进行Wittig反应得到目标产物,具体合成工艺如下:

1.6 合成橙皮甙三氟乙氧基衍生物

橙皮甙是橙皮中最主要的类黄酮化合物,为1分子橙皮素与1分子芸香糖缩合而成的二氢黄酮苷类化合物。橙皮甙衍生物具有抗氧化、抗癌和杀菌作用。将三氟乙氧基引入芳环后氟原子可显著改善橙皮甙的生理活性,具有用量少、毒性小、药性高、代谢能力强等特点。其合成步骤是先将橙皮甙进行水解,然后再进行三氟乙氧基化反应[8]。反应式如下:

1.7 合成7-(2,2,2-三氟乙氧基)香豆素

从天然药物中分离得到的香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多种生物活性,尤其对由血栓导致的冠心病、脑血栓、外周血动脉栓塞等疾病有显著疗效。而经过三氟乙氧基化的香豆素其活性得到了进一步的加强。栾丽梅[9]以对甲苯磺酸三氟乙酯为三氟乙基化试剂,合成了7-(2,2,2-三氟乙氧基)香豆素。反应式如下:

1.8 用作其他的三氟乙基化试剂

对甲苯磺酸三氟乙酯不但能作为O-的三氟乙基化试剂,而且可以用于S-、N-、Se-、Te-等的三氟乙基化试剂。虽然这些反应可能会比O-的三氟乙基化迟钝,但通过加强反应条件,同样能够实现较高的反应收率。具体应用如下:

1)S-的三氟乙基化反应[10]

(R=Et, Y=75%; R=Ph, Y=73%)

2)Se-、Te-的三氟乙基化反应[11]

(Z=Se, Y=76%; Z=Te, Y=20%)

3)N-的三氟乙基化反应[12]

(Y=52%)

2 用于合成二氟乙烯基化合物

对甲苯磺酸三氟乙酯在有机锂试剂的作用下生成二氟烯烃类化合物,是合成该类化合物的一个很有用的方法,通过该方法可以制备一系列的含CF2=C 基团的化合物。

2.1 制备1,1-二芳基-2,2-二氟乙烯

1,1-二芳基-2,2-二氟乙烯是一类具有特殊化学性质和生物活性的含氟化合物,可以用作酶抑制剂及除草剂。Seung Yeon Han等人[13]发明了一种新的制备该类化合物的方法,将对甲苯磺酸三氟乙酯与三丁基氯化锡在二异丙基氨基锂的存在下进行反应,收率能够达到90%。然后与二三丁基锡在Pd(PPh3)4的催化下进行取代反应得到三丁基锡二取代化合物,该化合物再与相应的芳基碘取代物进行缩合,得到目标产物,具体反应式如下:

2.2 合成其他的含CF2=C系列化合物

对甲基苯磺酸三氟乙酯先与正丁基锂反应得到2,2-二氟-1-对甲基苯磺酰氧基乙烯锂,再与硼烷进行取代反应得到二氟乙烯基硼烷[14]。该化合物是用于构建CF2=C非常有用的砌块,可以与酸[15]、卤代烃[16-17]、酰卤[18]和双氧水[19]进行反应得到对应的含CF2=C的系列化合物,具体反应式如下:

3 用于合成一氟化合物

对甲苯磺酸三氟乙酯在钯催化剂、CuI的存在下,通过一系列的反应可以制备一氟环戊烯系列化合物。制备过程主要分两个阶段:第一个阶段是碘取代的二氟直链烯烃,反应收率在50%左右;第二阶段是二氟烯烃在丁基锂的存在下,通过亲核环化反应得到一氟环戊烯化合物,反应收率在70%左右。反应式如下[20]:

4 用于合成其他无氟化合物

4.1 制备炔胺硫醚

Takeshi Nakai等人[21]发明了一种制备炔胺硫醚的简便方法,该方法有较好的收率。先将脂肪烃硫醇钠与对甲苯磺酸三氟乙酯反应得到含三氟乙氧基的硫醚,然后再与相应的烷基氨基锂反应得到相应的炔胺硫醚。具体反应式如下:

4.2 用作二次电池电解液的溶剂[22]

采用无水电解液的二次电池比普通电池具有更高的电压和更高的电容量、更长的使用寿命及稳定性。因此,它有望作为下一代电池而被广泛地使用,例如用作混合动力汽车的电源等。这类电解质溶剂为含氟的醚类直链烷烃,结构通式为R1OCH2CH2OR2或者R1OCH2CH2OCH2CH2OR3。而要构建这样含多个碳氧键结构直链烷烃,对甲苯磺酸三氟乙酯则是完成这个过程的重要试剂。反应式如下:

(1)

(2)

4.3 合成α酮酸[23]

对甲基苯磺酸三氟乙酯先与二异丙基氨基锂反应得到2,2-二氟-1-对甲基苯磺酰氧基乙烯锂。该化合物与羰基化合物进行加成得到对应的丙烯醇,再用硫酸氧化成酸,最后再通过水解,酸化得到相应的α酮酸。具体反应式如下:

4.4 合成炔醚[24]

对甲苯磺酸三氟乙酯也可以锂盐进行缩合,得到对应的炔醚,反应式如下:

5 结论与展望

含氟医药和含氟农药是现阶段的研究热点,对甲苯磺酸三氟乙酯作为一个重要的含氟精细化学品,用途广泛。对甲苯磺酸三氟乙酯下游产品的开发正在不断的开展中,其在工业界的应用也在不断拓展中,尤其作为三氟乙基化试剂,已经实现了工业化。相信对甲苯磺酸三氟乙酯的需求会随着此类利好消息不断扩大,也会有越来越多的企业从事对甲苯磺酸三氟乙酯的生产。

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Application Progress of 2,2,2-Trifluoroethylp-Toluenesulfonate

Jiang Qiang, Li Hua, Xu Weiguo, Chen Wei

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The properties of 2,2,2-trifluoroethylp-toluenesulfonate were reviewed. Also its application in pesticides, medicine, F-containing material et al. was discussed.

2,2,2-trifluoroethylp-toluenesulfonate; specialities; application

蒋强(1983—),男,工程师,主要从事含氟精细化学品的研究开发工作。

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