三氟丙酮酸酯的合成与应用研究

肖恒侨 韩国庆 徐卫国 项文勤 陈明炎 李 姣

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

三氟丙酮酸酯的合成与应用研究

肖恒侨 韩国庆 徐卫国 项文勤 陈明炎 李 姣

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

综述了分别以六氟环氧丙烷和三氟溴甲烷为原料合成三氟丙酮酸酯类化合物以及三氟丙酮酸酯化合物的应用研究进展。

六氟环氧丙烷；三氟溴甲烷；三氟丙酮酸酯；合成；应用

0 前言

三氟丙酮酸酯类主要为三氟丙酮酸甲酯和三氟丙酮酸乙酯。目前，三氟丙酮酸酯作为三氟甲基化试剂被广泛研究和应用，三氟丙酮酸酯中的两个反应中心即羰基和酯基预示它成为合成三氟甲基类杂环化合物的可能。现在三氟丙酮酸酯作为新一代医药、农药的最前体原料被广泛应用。在有机合成化学中寻求新型氟化分子已进入成熟阶段，多功能性和反应性活性相结合往往使目标产品顺利合成。三氟丙酮酸酯一般由六氟环氧丙烷和三氟溴甲烷作为原料合成。

1 三氟丙酮酸酯的合成

1.1 以六氟环氧丙烷为原料

采用化合物1六氟环氧烷(HFPO)和甲醇(或乙醇)为原料先合成中间体2，然后在强酸催化条件下，脱掉氟化氢反应生成目标产物三氟丙酮酸酯(化合物3)[1-2]，见式1。

(1)

该合成工艺的第一步反应需要用到甲(乙)醇，醇在反应中既是反应原料也是反应溶剂，而且反应中要采用大量的醇，在文献中[1]中n(甲醇) ∶n(HFPO)=21 ∶1，反应中醇的用量很大，导致该反应效率较低，单位体积反应器得到的目标产物较少。采用大量醇可能是用它稀释反应中生成的HF，因为如果醇的用量少，HF的浓度增高，可能会导致HFPO与HF发生副反应，生成副产物七氟异丙醇。

第二步反应由中间体2经由酸催化反应生成目标产物3，文献中有两种方法。一种方法是采用H2SO4作溶剂和催化剂来合成目标产物[1]；另一种是采用负载的固体超强酸作催化剂来合成目标产物[2]。该文的作者认为采用负载的固体超强酸可以避免使用H2SO4为原料而导致的废酸污染环境。

1.1.1 采用浓硫酸液相催化

文献[1]中采用H2SO4来催化合成三氟丙酮酸甲酯，作者提出了如下的反应机理：

(2)

采用H2SO4催化推测的反应机理

文中的作者对该合成工艺进行了大量的研究，分离和鉴定出该反应中的副产物和非目标产物为化合物4，5，6，7，8，9，10,如式3所示。

(3)

采用H2SO4液相催化合成三氟丙酮酸酯，不仅存在废酸污染环境，而且副产物多，分离困难，因此，该反应在工艺放大、工业生产中存在很多问题，在工业生产中工艺稳定性、产品的质量很难保证。

1.1.2 采用固体酸气相催化

采用固体酸气相催化反应来实现中间体2转化成目标产物3来合成三氟丙酮酸甲酯，在表1中列出了文献中作者的实验结果。

表1 固体超强酸催化合成三氟丙酮酸甲酯(MTFP)

注：a 在反应前7 h，所有的催化剂样品在500 ℃ 经过煅烧； b 所有反应时间都是7 h，除了序号9反应温度为180 ℃ 以外，其余反应温度都为150 ℃； c 所有反应都用核磁共振氟谱(19F NMR)监测。

(4)

采用固体酸催化推测的反应机理

通过以上的文献分析，先采用第一种工艺，H2SO4催化合成三氟丙酮酸酯，制备出小样，分析每步反应的杂质，搞清楚副产物的结构及可能的形成原因。如果三氟丙酮酸酯市场需求大，需要大规模工业化生产时，再考虑采用固体酸来代替H2SO4实现连续的工业化生产，研究探索实现工业化的工艺。

(5)

固体酸表面布朗斯特酸(H+)形成机理

1.2 以三氟溴甲烷为原料

采用三氟溴甲烷(CF3Br)、乙二酸二乙酯为原料在锌粉和吡啶存在下合成三氟丙酮酸乙酯， 按照巴比耶反应操作[4]，反应在压力釜中进行，气体压力0.3～0.4 MPa，收率60%。刘长几等人对该合成工艺进行了优化[5]，在普通化学实验室用玻璃质三颈瓶，常压下合成了此化合物，结果较好。目标化合物按以下反应合成,如式6所示：

(6)

将锌粉(6.5 g，0.1 mol)、吡啶(32 mL)和乙二酸二乙酯(17.3 g，0.125 mol)置于接有15 cm 高、汞封的250 mL三颈瓶中。用水泵将三颈瓶抽真空，在电磁搅拌下，温度保持在15～22 ℃下通入CF3Br气体。约2 h使反应器的内压升到0.1 MPa(与外界压力平衡)。控制通气速率，保持常压下反应4 h。将桔黄色反应产物缓缓倒入80 mL、含质量分数20%的盐酸-冰溶液中，搅拌使之完全水解。用乙醚萃取水相6次，每次45 mL，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤至分离的水相呈中性。有机相经无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余物经常压蒸馏，收集沸点133～138 ℃馏分，得粗产物10.4 g。回收作为溶剂的乙二酸二乙酯9.4 g。粗产物经再蒸馏，收集沸点134～136 ℃馏分，得三氟丙酮酸乙酯纯品8.7 g。回收的乙二酸二乙酯重蒸馏后得纯品8.9 g。实际参与反应的乙二酸二乙酯8.4 g(0.057 mol)，收率89.7%。

文中的作者刘长几等认为，通过改进方法后的优点是反应装置简单，反应温度易于控制，副反应少，产物得率高，易于在普通实验室中制备。

1.3 两种合成工艺的对比分析

六氟环氧丙烷价格比三氟溴甲烷高，而三氟溴甲烷是一种破坏臭氧层的物质。根据保护臭氧层的国际条约“蒙特利尔议定书”，三氟溴甲烷使用量将逐渐减少，到最后完全禁止使用。直接开发三氟溴甲烷下游产品是企业产出的三氟溴甲烷的最好出路。因此，从原料经济性和环境保护的角度考虑，采用三氟溴甲烷为原料的合成工艺是最佳的选择。

通过分析两种合成工艺可以得出，采用六氟环氧丙烷为原料的合成工艺合成三氟丙酮酸甲酯比较有利。因为乙醇的活性比甲醇的活性低，而且该工艺中第二步反应的副产物多，若合成三氟丙酮酸乙酯，采用乙醇时消除乙基(-C2H5)需要更高的反应温度会导致副反应增加，收率下降。而采用三氟溴甲烷为原料合成三氟丙酮酸乙酯是较佳的合成工艺，文献中报道的例子也是合成三氟丙酮酸乙酯，其原因可能是乙二酸二甲酯不稳定，易受热分解，反应中产生较多的副产物，导致产率低。

归纳起来，建议合成三氟丙酮酸甲酯时采用六氟环氧丙烷为原料的合成工艺，而合成三氟丙酮酸乙酯时采用三氟溴甲烷为原料的合成工艺。

2 三氟丙酮酸酯的应用

三氟丙酮酸酯和非氟化的甲基丙酮酸酯的反应活性相差很大。原因可以用塔夫脱常数来说明：三氟丙酮酸酯分子中的强吸电子效应和丙酮酸酯中的强给电子效应形成鲜明对比[6]。用三氟丙酮酸酯可以合成许多新型含氟药物，包括抗炎药、抗癌药和抗病毒药物。

1)合成α-二氟甲基取代的α-氨基酸

用三氟丙酮酸甲酯合成α-二氟甲基取代的α-氨基酸。如作为α-氨基酸脱羧酶的抑制剂，并且其中许多化合物有抗菌、降压、抗癌和抗细胞毒性的作用[7-8]，如式7所示：

(7)

2)与酮反应合成含三氟甲基的杂环化合物

与酮反应合成含三氟甲基的杂环化合物[9]，反应如式8所示：

(8)

3)烯、炔烃反应合成不饱和的含三氟甲基化合物

烯、炔烃反应合成不饱和的含三氟甲基化合物[10]，反应如式9所示：

(9)

4)合成α-三氟甲基羧酸

α-三氟甲基羧酸是一类重要的合成中间体，例如2-苯基-3，3，3-三氟丙酸已经成功地用于制备一种新的治疗乳腺肿瘤的药物(Panomifene)[11],2-(3-吲哚基)-3,3,3-三氟丙酸是一类新的植物生长调节剂[12]。另外，2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酸已广泛用于核磁共振法测定醇和胺的对映体含量[13]。反应如式10所示：

(10)

3 结论

由三氟丙酮酸酯合成的三氟甲基化合物已经延伸到新的应用领域，如在材料科学中，从生物相容性聚合物到新型液体催化剂都有了相关研究。随着三氟丙酮酸酯应用领域的不断扩展[14-16]，在众多的三氟甲基化试剂中，三氟丙酮酸酯会逐渐成为很有价值的三氟甲基化试剂，国内科研单位应加快工艺技术的完善和市场开发，利用丰富的氟资源，早日促进三氟丙酮酸酯类化合物的产业化进程。

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2015年《有机氟工业》征订启事

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Application and Synthesis of 3,3,3-Trifluoropyruvate

Xiao Hengqiao, Han Guoqing, Xu Weiguo, Xiang Wenqin, Chen Mingyan, Li Jiao

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The application and synthesis of 3,3,3-trifluoropyruvate that prepared respectively, from 1,2-epoxy-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane and trifluoromethyl bromide as raw material were described in this paper.

1,2-epoxy-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane; trifluoromethyl bromide; 3,3,3-trifluoro-pyruvate; synthesis; application

肖恒侨(1984—)，男，工程师，主要从事含氟精细化学品的开发。