OSAHS 患者血清MIF 和IL-18 水平变化

张淑文，赵国锋，刘亚辉，许玉静，李 明，王东海，王红阳

(1.唐山市协和医院 呼吸科，河北 唐山063000;2.唐山市协和医院 耳鼻喉科，河北 唐山063000;3. 河北联合大学附属医院 呼吸科，河北 唐山063000;4. 唐山市协和医院 检验科，河北 唐山063000)

OSAHS 是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，属于全身炎症反应性疾病，常导致全身多系统多器官功能的损害。其发病机制可能是夜间睡眠时上气道软组织肌肉塌陷，使上气道肌肉对低氧和二氧化碳刺激的反应性降低，此外还可能与神经、体液、内分泌等综合因素相互影响有关。OSAHS 在成年人中患病率约为4%［1］。本文旨在研究OSAHS 患者血清中MIF 及IL-18 的变化，并了解患者体内氧化应激及炎症反应之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选2013年1月至2014年1月在唐山市协和医院睡眠中心经多导睡眠监测仪(PSG)诊断为OSAHS 患者66 例。按照中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的指南对OSAHS 患者进行分组，分为轻中度组(轻度:5 次/h≤AHI ＜15 次;中度:15 次/h≤AHI ＜30 次/h)共32 例，男性24 例，女性8 例，年龄26 ～65 岁，平均(42.31 ±5.31)岁，体重指数(BMI)为(24. 84 ±1. 58)kg/m2;重度组(AHI≥30 次/h)34 例，男性25 例，女性9 例，年龄26 ～63 岁，平均(44.74 ±9.02)岁，体重指数(BMI)为(25.04 ±2.52)kg/m2。经详细询问病史，体检及心电图和血生化检查等，排除合并冠心病、糖尿病、近2 周无感染、手术、未使用抗炎药物、无全身性疾病、无长期服用非甾体类药和口服抗凝药等病史。另选择年龄、性别及BMI 与OSAHS 相匹配的同期同院门诊健康体检者25 例作为对照组。

1.2 检测方法

1.2.1 PSG 监测:所有受试者均在睡眠实验中心接受连续7 h 以上的多导睡眠监测，设备采用美国伟康公司生产的A1ice 4，监测内容包括脑电图、肌电图、心电图、口鼻气流、胸腹式呼吸、鼾声及血氧饱和度等，包括呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低脉博血氧饱和度(LSpO2)，结果由计算机自动分析并由专人校正。结果根据中华医学会睡眠呼吸疾病学组在2011年制定的标准，判断患者睡眠呼吸暂停的类型及疾病程度。

1.2.2 血清MIF 及IL18 水平测定:PSG 监测结束时(6:00)采集空腹肘静脉血，离心分离血清后，-80 ℃冰箱保存，应用双抗体夹心法对各组血清IL-18 及MIF 进行检测。

1.3 统计学方法

应用SPSS13.0 统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，多组间均数的比较采用单因素方差分析(One -Way ANOVA)，组间比较方差齐时用LSD 法，方差不齐用Tamhane＇s T2法。两因素间相关性分析采用Pearson 相关分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组血清MIF 及IL-18 水平比较

OSAHS 患者MIF 及IL-18 水平高于正常对照组，差异有显著性意义(P ＜0.01，P ＜0.05)，重度OSAHS 组MIF 及IL -18 水平高于轻中度OSAHS组，差异有显著性意义(P ＜0.01，P ＜0.05)。见表1。

表1 各组MIF 及IL-18 水平的比较Tab 1 Comparision of MIF and IL-18 among various groups(±s)

表1 各组MIF 及IL-18 水平的比较Tab 1 Comparision of MIF and IL-18 among various groups(±s)

与对照组相比，1)P ＜0.05;2)P ＜0.01。与轻中度OSAHS 组比较，3)P ＜0.01;4)P ＜0.05

组别 n MIF(μg/L) IL-18(ng/L)正常对照组25 8.76±1.29 10.58±2.02轻中度OSAHS 组 32 11.47±3.101) 15.57±5.092)重度OSAHS 组 34 14.31±6.282)3) 19.26±9.872)4

2.2 OSAHS 组血清IL -18、MIF 与睡眠呼吸指数相关性分析

在OSAHS 患者中，血清IL -18 与MIF 呈显著正相关(r=0.783，P ＜0.01)。

OSAHS 患者的MIF、IL -18 与AHI 呈正相关(r=0. 449、0. 439，P ＜0. 01)，与LSpO2呈负相关(r= -0.405、-0.412，P ＜0.01)。见表2。

表2 OSAHS 组血清IL-18、MIF 与睡眠呼吸指数间相关性Tab 2 OSAHS serum IL -18，MIF correlated with sleep apnea index

3 讨 论

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的临床综合征，主要表现为夜间睡眠片段缺失及间断发生的低氧血症。已有研究表明OSAHS 成人中患病率约为4%［1］，与胰岛素抵抗、高血压、脂代谢及肥胖等代谢性疾病相关。

巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)于1966年分别由Bloom 等［2］和David［3］研究发现并正式命名，由活化的T 淋巴细胞产生，并能抑制单核巨噬细胞移动。其广泛表达于多种器官、组织的细胞中，活化的T 淋巴细胞、单核-巨噬细胞等是体内MIF 的主要来源。国内外的研究表明MIF 与多种急性、慢性炎症反应的发病相关，如:败血症、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、关节炎、哮喘、炎性肠炎、肾小球肾炎、特异性皮炎、异体移植排斥。近年来很多研究证明MIF 也与动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、高血压等心血管及代谢系统性疾病明显相关。国外亦有学者在对慢性肾炎患者进行研究时发现，患者血清MIF 浓度升高，并且认为其与患者体内的氧化应激反应的水平有关。目前关于OSAHS 与MIF 的研究较少，Edwards 等［4］观察了53 名OSAHS 患者血浆MIF 浓度的24 h 动态变化，结果表明患者凌晨4:00 血浆MIF 浓度在一天当中最高，夜间22:00 浓度最低，其血浆浓度高于非OSAHS 者，并且其血浆MIF 浓度和OSAHS 严重度相关。

本研究结果发现血清MIF 的水平和OSAHS 患者的严重程度有关，OSAHS 越重，血清MIF 的水平也越高。这一点和Edwards 等［4］的研究结果一致。SLT90%、ODI、LSpO2均是评价OSAHS 严重程度的指标，SLT90%越高，说明机体睡眠时血氧饱和度低于90%的时间越长，ODI 越高，说明OSAHS 患者夜间低氧血症发生次数越多，LSpO2越低说明OSAHS患者缺氧越重，本研究血清MIF 与AHI 正相关，与LSpO2负相关，也证实MIF 与OSAHS 的严重程度有关。

OSAHS 可能通过以下机制影响MIF:(1)反复地夜间缺氧-复氧过程产生大量的炎症因子及脂肪因子，而脂肪细胞数目增多导致MIF 表达的增多。(2)肥胖是OSAHS 的主要病因。成熟的脂肪细胞可大量表达MIF。(3)Tan 等［5］的研究发现与对照组相比，OSAHS 患者夜间血清Ox -LDL 水平明显升高，而Ox-LDL 可以刺激血管内皮细胞及单核细胞的MIF 明显释放［6-7］。(4)OSAHS 患者血管紧张素-Ⅱ增高可以刺激内皮细胞及单核细胞等释放大量MIF。(5)OSAHS 患者由于夜间间断缺氧存在氧化-应激，Denkinger CM 等［8］研究提示，在应激状态下，MIF 可以随ACTH 一起由垂体前叶细胞分泌，其增加呈明显的时间依赖性，同时应激反应中的肿瘤坏死因子(TNF -α)及干扰素(IFN)刺激单核细胞释放大量MIF(外周性)。

白细胞介素-18 是新发现的具有多种生物学功能的细胞因子，它能促进外周血单核细胞产生一系列细胞因子:干扰素-γ、IL -2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM -CSF)等。IL -18 与OSAHS关系密切，研究发现与正常对照组相比，OSAHS 患者血清IL -18 浓度明显升高，差异具有显著性意义，并且其IL - 18 浓度与呼吸暂停低通气指数(AHI)、最长呼吸暂停时间(LAT)呈正相关(P ＜0.05)［9］。李翀等［10］则选取52 例男性OSAHS 患者与体重指数相同的健康对照组相比其IL -18 明显升高，并与其AHI 呈线性正相关，与睡眠呼吸障碍事件时LSpO2呈线性负相关。本研究发现，血清IL-18 的水平和OSAHS 患者的严重程度相关，OSAHS 缺氧程度越重，血清IL -18 的水平也越高。OSAHS 导致IL-18 增高的机制可能为:(1)OSAHS患者夜间长期反复间断缺氧致氧化应激反应性增强，氧自由基等大量释放，一系列细胞因子如:TNF-α、IL -1 等增多［11］，刺激单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等产生IL - 18。(2)Hedtjarn等［12］发现低氧缺血脑组织的IL -18 表达显著升高。因此OSAHS 患者由于夜间睡眠时上气道阻塞导致间断发生的低氧血症可能是导致血浆IL -18水平升高的主要原因。

本研究结果还发现，在OSAHS 患者中，血清IL-18 与MIF 存在明显正相关，可能是由于OSAHS患者的夜间间断低氧导致氧自由基的释放，直接损害内皮细胞，引起IL -18 等炎症介质的释放。而IL-18 通过以下途径影响着MIF:(1)IL -18 通过JNK 通道和P38MAP 诱导NF -κB 的表达，进一步促进IL-6、IL -8、TNF -α 等炎症因子的表达，而IL-6、IL-8、TNF -α 进而促进MIF 的表达。(2)Sarkar SA 等［13］研究发现IL-18 和MIF 共同诱导了维甲酸介导的胚胎干细胞的分化，提示二者可能共享一个信号通路。联合检测MIF 及IL -18 水平对OSAHS 患者炎症反应程度进行更有效评估。

［1］ 何权瀛，陈宝元. 睡眠呼吸病学［M］. 北京人民卫生出版社，2009:94 -95.

［2］ Bloom BR，Bennett B. Mechanism of reaction in vitro associated with delayed type hypersensitivity ［J］. Science，1996，153(731):80 -83.

［3］ Divid JR. Delayed hypersensitivity in vitro:its mediation by cells free substances formed by lymphoid cells antigen interaction［J］. Proc Natl Acad Sci，1996，56(1):72 -77.

［4］ Edwards KM，Tomfohr LM，Mills PJ，et al. Macrophage migratory inhibitory factor (MIF)may be a key factor in inflammation in obstructive sleep apnea［J］. Sleep，2011，34(2):161 -163.

［5］ Tan KC，Choww S，Lam JC，et al.HDL dysfunction in obstructive sleep apnea［J］. Atherosclerosis，2006，184:377 -382.

［6］ 徐斌. 巨噬细胞移动抑制因子在动脉粥样硬化中的作用研究进展［J］. 中国动脉硬化杂志，2004，12(2):238 -240.

［7］ Burger - Kentischer A，Goebel H，Seiler Rudiger. Expression of macrophage migration inhibitory factor in different stages of human atherosclerosis ［J］. Criculation，2002，105:1561 -566.

［8］ Denkinger CM，Metz C，Rowson GF，et al. Macrophage migration inhibitory factor and its role in autoinmune diaeases［J］.Arch Inmunol Ther Exp(Warsz)，2004，52(6):389 -400.

［9］ 王强，王蓓，刘卓拉.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心血管疾病相关因子血清水平的变化分析［J］.中国循环杂志，2009，24(6):441 -445.

［10］ 李翀，张希龙. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆白细胞介素-18 水平与动脉粥样硬化的关系［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(12):56 -60.

［11］ 刘辉国，刘瑾. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与白细胞介素6 和肿瘤坏死因于关系的研究［J］. 中华结核和呼吸杂志，2003，23(3):68 -70.

［12］ Hedtjarn M，Leverin AL，Eriksson K，et al. Interleukin-18 involvement in hypoxic-ischemic brain injury［J］.Neurosci，2002，22:5910-5919.

［13］ Sarkar SA，Sharma RP. Expression of selected apoptosis related genes，MIF，IGIF and TNF alpha，during retinoic acid - induced neural differentiation inmurine embryonic stem cells［J］. Cell Struct Funct，2002，27(2):99 -107.