门静脉化疗预防肝癌切除术后复发的临床分析

黄梦君 邹卿

门静脉化疗预防肝癌切除术后复发的临床分析

黄梦君 邹卿

目的探讨门静脉化疗在预防肝癌术后复发中的临床应用价值。方法将49例行根治性手术切除治疗的原发性肝癌患者作为研究对象，按照单盲、平行、随机数字分组法将49例患者分为观察组和对照组。对照组术后给予肝动脉化疗栓塞，观察组术后给予门静脉化疗。观察2组T细胞亚群变化、不良反应发生率、复发率及生存率。并分析门静脉化疗与预防肝癌术后复发的相关性。结果观察组术后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05)。观察组2年内复发率明显低于对照组，而3年生存率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)。多因素回归分析显示，门静脉化疗是预防肝癌术后复发的显著性影响因素(P＜0．05)。结论门静脉化疗能有效改善患者外周血免疫指标，提高患者术后无瘤生存时间及生存率，门静脉化疗是有效预防术后复发的显著性影响因素。

门静脉化疗;肝癌切除术;术后复发;临床分析

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1085～1088)

肝脏恶性肿瘤可分为原发性和继发性两大类，其中原发性肝癌是我国最为常见、高危的恶性肿瘤，常见的治疗方法包括手术、肝动脉结扎、肝动脉化疗栓塞、射频、冷冻、激光、微波以及化疗和放射治疗等，其中手术被认为是治疗肝癌的首选，也是最有效的方法，但手术治疗最大的应用限制在于术后复发［1］。因此预防切除术后复发成为临床治疗成功的关键。本文将门静脉化疗及动脉化疗栓塞应用于临床中，通过比较2组术后化疗方法的优劣，探寻肝癌切除术后预防复发的最有效方法。

1 资料与方法

1．1 一般资料

我院2008年1月至2012年1月共收治原发性肝癌患者49例，男性34例，女性15例，年龄45～67岁，

经临床表现观察、CT及MRT影像学表现、甲胎蛋白检测术后病理证实。参考TNM分期标准，所有患者均为Ⅱ期。患者纳入标准:①CT、MRT影像学检查显示无远处转移，未见其他重要器官严重疾病，患者身体状况能耐受手术治疗;②血清甲胎蛋白(AFP)含量均高于400 μg/L，肝功能Child分级均为A级和B级，TNM分期均为Ⅱ期，肿瘤病灶数目不大于2个，病灶大小在5～10 cm之间，且均在同一半肝内;③所有患者或家属均自愿参加本实验，能按照实验要求接受治疗和随访，并签署知情同意书，经我院道德伦理委员会批准后实施本实验。按照单盲、平行、随机数字分组法将49例患者分为观察组和对照组。观察组27例，男性19例，女性8例，平均年龄(52．7±2．8)岁;血清AFP含量为(567．9±34．4)μg/L;肿瘤大小为(6．29±1．34)cm。对照组22例，男性15例，女性7例，平均年龄(54．2± 2．4)岁;血清AFP含量为(59．23±25．60)μg/L;肿瘤大小为(6．43±1．16)cm。2组患者基线资料比较无显著差异(P＞0．05)，具有可比性，见表1。

表1 2组基线资料比较(例，%)

1．2 治疗方法

2组患者入院后均择期行根治性切除手术，肿瘤病灶边缘2．0 cm行切除术，根据病灶分化情况分别给予局部切除和肝叶切除，术后为最大限度减少创面复发，可采用电刀灼烧创面。对照组术中经胃十二指肠动脉行肝动脉插管;观察组则经胃网膜右静脉行门静脉插管［2］，不可插入门静脉主干，插至胰段即可。插管时动作要求轻、准，避免损伤静脉内壁，插管完成后检查通畅情况，并将导管固定腹直肌外缘皮肤表面，导管另一端采用肝素帽封管。2组术后2～3周肝功能检测恢复正常后，行首次化疗。2组化疗要求及用量相同，化疗前30 min给予昂丹司琼和地塞米松，防止呕吐和胃肠道反应，同时起到保肝作用;化疗第1～7天静脉滴注亚叶酸钙(CF)及5氟尿嘧啶(5－FU)［3］，CF的给药剂量为200 mg/m2，5－FU的给药剂量为400 mg/m2。化疗结束后为防止导管堵塞，以肝素钠溶液封管。3周为1个疗程，连续化疗3个疗程，停止给药4周以上，随后再化疗3个疗程。

1．3 观察指标及疗效判断

观察2组化疗前后T淋巴细胞亚群、复发率、生存率及不良反应发生率，并分析肝癌术后复发的显著性影响因素。T淋巴细胞亚群采用单克隆抗体标记的直接免疫花环法进行检测，分别于化疗后3、6、9周采集空腹静脉血3 ml，样本检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+时分别以单克隆抗体T3、T4、T8及H单克隆抗体液为空白对照，淋巴细胞结合有3个以上红细胞时，可判断为阳性，计算100个淋巴细胞中阳性细胞的百分比［4］。观察2组化疗期间相关并发症及不良反应发生率，常见的并发症有导管脱落、导管堵塞、感染等，不良反应包括肝功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应等。随访3年，观察2组生存率及复发率，术后复发根据血清AFP含量及CT、MRT影像学表现为判断指标，当AFP含量高于200 μg/L，且CT、MRT检查发现病灶，可判断为术后复发。采用Cox多因素回归分析模型对术后复发的影响因素进行统计分析，将影响因素视为自变量，将复发与否视为因变量，根据OR值和95%可信限判断显著性影响因素［5］。

1．4 统计学方法

将2组患者的临床资料建立数据库，采用医学统计学软件SPSS 17．0对资料进行分析，组间不同临床资料比较采用不同检验方法，计数资料和计量资料分别采用χ2检验和t检验，以P＜0．05表示差异有统计学意义。多因素Cox回归分析根据OR值和95%可信限判断显著性影响因素。

2 结果

2．1 2组T细胞亚群比较

观察组术后3周CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/ CD8+与对照组无显著差异(P＞0．05);术后6、9周

CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05)，见表2。

表2 2组T细胞亚群比较(±s)

表2 2组T细胞亚群比较(±s)

注:1)表示观察组与对照组比较，P＜0．05。

术后6周术后9周对照组观察组CD3+/%48．7±3．947．9±3．256．2±5．368．5±4．41)60．5±4．169．7±3．81)指标术后3周对照组观察组对照组观察组CD4+/%19．5±2．220．4±3．125．2±1．937．3±3．71)28．4±2．374．3±3．51)CD8+/%32．7±2．929．6±2．735．6±3．345．5±5．21)37．4±3．149．2±4．71)CD4+/CD8+0．49±0．150．46±0．170．54±0．211．16±0．351)1．04±0．271．58±0．331)

2．2 2组并发症及不良反应发生率比较

观察组导管堵塞1例，感染1例，并发症发生率为7．4%(2/27);发生骨髓抑制2例，胃肠道反应5例，轻中度肝功能损害2例，不良反应发生率为33．3% (9/27)。对照组导管堵塞1例，导管脱落1例，并发症发生率为9．1%(2/22);发生骨髓抑制2例，胃肠道反应3例，轻中度肝功能损害2例，不良反应发生率为31．8%(7/22)。2组间差异无统计学意义(P＞ 0．05)。

2．3 2组生存率及复发率比较

随访3年，观察组1、2年内复发率明显低于对照组(P＜0．05)。而2组1年生存率无显著差异(P＞0．05);2、3年生存率观察组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05)，见表3。观察组患者中位生存时间为(17．9±1．8)月，对照组患者中位生存时间为(12．3 ±1．5)月，差异有统计学意义(P＜0．05)，见图1。

表3 2组生存及复发情况比较(例，%)

图1 生存曲线

2．4 术后复发影响因素统计分析

选取肝癌术后复发的影响因素作为自变量，将复发与否作为应变量，筛选出具有统计学意义的影响因素进入Cox多因素回归分析模型中。多因素回归分析显示，门静脉化疗(β=1．294，OR=1．947)是预防肝癌术后复发的显著性影响因素(P＜0．05)，见表4。

表4 术后复发影响因素Cox多因素回归分析

3 讨论

根治性切除手术是治疗肝癌最为有效的方法，但大量临床资料和研究显示，手术治疗并不能明显提高患者远期生存率，单纯依靠手术治疗无法达到令人满意的效果。影响手术患者远期生存率的主要原因是术后复发。原发性肝癌具有超强的侵袭力，术前肿瘤细胞可能已侵入病灶周围血管，且肝癌具有同时多中心性的特点，单纯切除病灶无法达到一次性根治的目的，术中操作也会使肿瘤细胞不可避免地脱落进入血液。肝脏又属于人体重要的免疫器官，手术切除后会引起

机体免疫力降低，手术创伤导致各种肝细胞生长因子过度表达。这些因素均可刺激残留的肿瘤细胞增殖，如果加上术后未给予有效的治疗措施，必然导致术后高复发率［6］。为防止术后复发，术后化疗被广泛应用于临床。由于肝癌属于多血管恶性肿瘤，而且肿瘤组织和正常肝组织90%以上的血供来自肝动脉，为此早期临床化疗均选择肝动脉作为注入化疗药物的入口。但临床应用结果显示，肝动脉化疗并不能明显提高远期生存率，肝动脉虽然可杀灭肿瘤细胞，但也会对机体免疫力产生严重的抑制作用，不仅会损伤正常肝组织，也会破坏正常肝组织的局部免疫环境，使残留的肿瘤细胞逃脱自身免疫监视［7］，尤其是有一定耐药性的肿瘤细胞能快速转移至其他部位继续增殖。

Nagano等发现［8］，肝癌术后患者采用门静脉给药化疗对自身免疫抑制作用较轻，自身免疫系统能有效监测术后残留的肿瘤细胞;其次，门静脉是术后肿瘤细胞进行远处转移的重要途径，尤其是肝内转移主要是通过门静脉转移，而且手术切除后肝动脉并不是肿瘤细胞供血的唯一途径，肝组织中生长较为活跃部分及门静脉癌栓则主要是通过门静脉供血。随着对肝癌发病机制及术后复发研究的进一步深入，临床学者还发现，高转移性肝癌细胞表面存在一种特异表达整合素或选择素等粘附因子，而这些粘附因子在肝动脉和门静脉内皮血管中的受体表达存在较大差异，门静脉此类受体表达明显高于肝动脉，由此导致门静脉中粘附的高转移性肿瘤细胞更多。综合以上各项因素，门静脉化疗效果将更优于肝动脉化疗［9］。本文临床实验结果进一步证实了以上分析结果。实验结果显示，观察组患者术后化疗3周后T淋巴细胞亚群检测结果优于对照组，由此说明，化疗对观察组患者的免疫抑制作用弱于对照组。随访结果显示，观察组2年内复发率低于对照组，而3年生存率高于对照组，Cox多因素回归分析显示，门静脉化疗是预防肝癌术后复发的显著性影响因素。综上所述，门静脉化疗对于延缓肝癌术后复发，提高患者远期生存率具有重要的临床价值。

［1］高国政．原发性肝癌TACE术后血管改变及复发转移的因素分析〔J〕．实用癌症杂志，2014，29(6):684－686．

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［7］刘桢，张涛，苏晓妹，等．肝动脉化疗栓塞联合微波消融治疗大肝癌的临床研究〔J〕．实用癌症杂志，2013，28 (1):64－67．

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［9］吴孝雄，陈挺松，时良慧，等．门静脉置管微泵中药治疗原发性肝癌临床疗效〔J〕．中国老年学杂志，2013，33(15): 3800－3801．

Clinical Analysis of Portal Vein Chemotherapy in Preventing Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection

HUANG Mengjun，ZOU Qing．The People＇s Hospital of Dujiangyan，Dujiangyan，611830

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of portal vein chemotherapy in preventing recurrence of hepatocellular carcinoma after radical resection．MethodsAccording to the single blind，parallel，random digit grouping method，49 patients with hepatic carcinoma were randomly divided into the observation group and the control group．The control group was given the hepatic artery chemoembolization after radical resection，the observation group was treated with portal vein chemotherapy after radical resection，the changes of T cell subsets，incidence of adverse reaction，recurrence rate and the survival rate were observed．The correlation between portal vein chemotherapy and postoperative recurrence were analyzed．ResultsThe observation group was significantly better than that of the control group in the CD3+、CD4+、CD8+and the CD4+/CD8+ratio，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．The observation group was significantly lower than the control group in the 2－year recurrence rate，however，the observation group was significantly higher than the control group in the 3－year survival rate，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．Cox multivariate analysis showed that number of nodules，portal vein chemotherapy were impact factors of the recurrence after resection of hepatic carcinoma(P＜0．05)．ConclusionPortal vein chemotherapy can significantly improve the immuno－suppression and delay early recurrence，it has important clinical value in improving the survival rate．

Portal vein chemotherapy;Radical hepatectomy;Recurrence;Clinical analysis

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．044

R735．7

:A

:1001－5930(2015)07－1085－04

2015－04－07

2015－05－22)

(编辑:甘艳)

611830四川省都江堰市人民医院

邹卿