蒽环类化疗药物治疗乳腺癌的毒性及其防治

张剑辉 回天立 栾士超 周宪方 周付荣 张印发

蒽环类化疗药物治疗乳腺癌的毒性及其防治

张剑辉 回天立 栾士超 周宪方 周付荣 张印发

目的探讨蒽环类化疗药物对乳腺癌患者的心脏毒性及右丙亚胺对蒽环类引起的心脏毒性的防治。方法选择乳腺癌患者120例，随机分为3组，每组40例，分别采用TC方案、EC方案及EC+右丙亚胺的治疗方案。以化疗前实施的心脏彩超作为心肌评价标准，比较治疗后患者的心脏毒性情况。结果与TC组比较，采用含蒽环类药物的EC方案、EC+右丙亚胺方案对乳腺癌患者的心肌毒性影响较为明显(P＜0．05)。EC与EC+右丙亚胺组相比，EC+右丙亚胺组心肌毒性降低(P＜0．05)。结论蒽环类化疗药物治疗乳腺癌有一定的心脏毒性，右丙亚胺可能有防治蒽环类药物心脏毒性的作用。

蒽环类;乳腺癌;右丙亚胺;心脏毒性

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1041～1043)

蒽环类化疗药物应用广泛，对多种恶性肿瘤，诸如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等疗效显著，可作为多种常用方案的核心药物，临床治疗效果好，抗瘤谱广，对处于乏氧环境的细胞同样有显著效果［1］，但可能会产生心肌毒性。有文献表明，蒽环类的心肌毒性与自由基产生有一定的相关性，自由基破坏了心肌的支架结构。由于蒽环类药物在临床使用广泛，为尽可能避免其心脏毒性的影响，经过不断的研究与探索，发现右丙亚胺(dexrazoxane，DEX)能够显著降低表柔比星对心脏的毒性作用，经过临床的反复使用，其保护作用得到了认可。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取我院2010年1月至2013年12月经病理检查证实的乳腺癌患者120例，均为女性。术后应用蒽环类化疗药物辅助化疗后复发转移。120例入组患者中，根据采用化疗方案的差异分为3组，分别为TC组、EC组、EC+右丙亚胺组。TC组患者40例，年龄35～55岁，平均年龄(36．15±4．28)岁;EC组患者40例，年龄34～56岁，平均年龄(37．57±5．21)岁;EC+右丙亚胺组患者40例，年龄33～54岁，平均年龄(37．11±4．23)岁。3组患者均无心肺基础疾病，心脏彩超及心功能指标均在正常范围，且卡式评分在70分以上。各组患者在年龄、基础病情等方面均无明显差异(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 治疗方法

3组患者均在化疗前行心脏彩超评估心脏功能，在确保无心脏禁忌的前提下进行化疗［2］。采用中心

静脉置管的方式化疗。化疗期间给予相同种类及剂量的保肝药物。

TC组:多西他赛75 mg/m2，d1;环磷酰胺600 mg/ m2，d1;21 d为1个周期。EC组:表柔比星100 mg/ m2，d1;环磷酰胺600 mg/m2，d1，21 d为1个周期。EC+右丙亚胺组:表柔比星100 mg/m2，d1，环磷酰胺600 mg/m2，d1，21 d为1个周期;联合右丙亚胺静脉滴注，右丙亚胺的配置药物体表浓度为表柔比星的8倍，即800 mg/m2，浓度为10 mg/ml，静脉滴注维持30 min，21 d，即每周期1次。

蒽环类药物的实用剂量均低于可引发心肌毒性的药物剂量，表柔比星的累积剂量不超过900～1 000 mg/m2。

1．3 心肌毒性标准

3组患者均在化疗前行心脏彩超，作为评价心肌功能的标准。以下出现一种情况即可视为心肌功能受损:心脏收缩期各壁S峰异常;心脏各室壁厚度或者运动幅度异常;心脏舒张期E/A比值小于1;心脏左室射血分数低于50%［3］。

1．4 统计学方法

采用SPSS 17．0统计学软件进行数据分析，组间比较采用卡方检验。结果以均数±标准差(±s)表示。P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 治疗后心脏毒性发生的情况

本实验中，在化疗期间所有入组患者仅6例出现轻微的心律失常，未经特殊治疗自行好转。其他均未出现心血管相关疾病。

治疗2个周期后心肌毒性影响情况见表1。

3种治疗方法中，与TC方案比较，采用含蒽环类药物的EC方案、EC+右丙亚胺方案对乳腺癌患者的心肌毒性影响较为明显，差异有统计学意义(P＜0．05);EC与EC+右丙亚胺组相比，EC+右丙亚胺组心肌毒性发生率较低(P＜0．05)。

表1 3组化疗方案应用2、4周期后心肌毒性影响情况

2．2 治疗后2组患者CK－MB含量比较

治疗2个周期及4个周期后，与TC方案比较，采用含蒽环类药物的EC方案、EC+右丙亚胺方案的CK－MB含量较高，差异有统计学意义(P＜0．05);EC与EC+右丙亚胺组比较，EC+右丙亚胺组CK－MB含量较低(P＜0．05)，见表2。

表2 3组化疗方案治疗前后CK－MB结果(IU/L，±s)

表2 3组化疗方案治疗前后CK－MB结果(IU/L，±s)

注:*为EC、EC+DEX与TC组比较，P＜0．05;#为EC+DEX与EC组比较，P＜0．05。

组别例数2个周期4个周期±4．01 EC4077．68±3．5885．42±5．62*79．21±4．3286．78±5．21*EC+DEX4075．31±2．9683．23±4．36*#77．21±2．8884．42±5．02*#治疗前治疗后TC4074．48±3．8976．21±3．6574．53±4．3476．57治疗前治疗后

3 讨论

截至目前，蒽环类化疗药物种类繁多，包括阿霉素、柔红霉素和表阿霉素等。蒽环类化疗药物治疗多种不同类型的实体瘤及血液系统肿瘤均有良好效果。在治疗方案的选择上，蒽环类药物可以联合应用其他化疗药或靶向药物。在治疗乳腺癌等多种肿瘤中，蒽环类联合其他化疗药通常可作为一线方案。

蒽环类药物属于周期非特异性化疗药［4］，在S期可达到最明显的作用，在G1、G2、M期效果也较好，蒽环类药物可以对DNA造成不可逆转的破坏。有学者研究表明，蒽醌环非特异性的插入双链DNA的碱基对之间［5］，处于平行状态，形成稳定的蒽醌环－DNA复合物。蒽环的长轴与碱基对的氢键垂直，氨基以离子键与DNA的磷酸基结合，DNA的模板性质发生改变，DNA复制和RNA转录受到抑制，减慢了肿瘤细胞的增殖。

蒽环类药物还可以通过氧化还原过程，形成自由基，形成性质活泼的活性氧碎片，可以直接作用于生物靶点，破坏生物靶点的结构和功能。

蒽环类药物有多种毒副作用，其中，心脏毒性最为严重。有研究提示首次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害［6］，由于出现心脏毒性的时间有所差

异，可分为急性、慢性和迟发性3种类型。急性期患者出现一过性的心电图异常，如QT间期延长，ST－T段改变，可迅速恢复正常，常发生在单次给药后或在治疗过程中;急性心力衰竭极为罕见，极少发生;慢性心力衰竭表现为左心室功能受损，与剂量累积相关，常在用药1年内发生;迟发性心力衰竭与药物累积剂量及用药次数呈正相关，常在治疗结束后3～20年发生，表现为迟发性心室功能不全、心力衰竭、心律失常等。

右丙亚胺是针对蒽环类药物心脏毒性的保护剂，已被美国FDA批准使用。体外药代动力学发现，右丙亚胺在体内半衰期为2．5 h，其优势在于与血浆蛋白不发生结合，并且可在体内完全代谢，不产生多余蓄积。与蒽环类药物共同使用时，对药物疗效及药代动力学均无影响。同时大量临床使用发现，其毒副作用较少［7］。它是一种EDTA类似物，在心肌细胞中水解，形成开环产物，进而抑制自由基的产生［8］，从而降低了蒽环类药物的心脏毒性。不仅如此，右丙亚胺可通过一系列复杂的酶促反应以达到抗肿瘤的效果。大量的临床研究显示，应用含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者，在化疗期间联合应用右丙亚胺，不仅可有效保护心脏功能免受损害，同时，对已有的心肌损伤也有一定程度的治疗作用［9］。

在本实验中，3种方案比较，含有蒽环类化疗药物的EC方案，在化疗后2周期及4周期的心脏毒性发生所占百分比较TC方案高，而加用右丙亚胺后的联合治疗方案，较单纯EC方案心脏毒性发生的百分比有所降低。在CK－MB的检测中发现，使用EC方案，在2周期及4周期后CK－MB的浓度最高，联用右丙亚胺的治疗方案中，CK－MB的含量下降。这表明，蒽环类化疗药物有一定的心脏毒性作用，而在治疗过程中联用右丙亚胺，能在一定程度上对蒽环类造成的心脏毒性起到降低作用。

蒽环类药物的分子结构复杂，具有多功能、多机制的特点，其结构的细微改变，都会严重影响其机制、药代动力学、临床疗效等多个方面。既往有研究发现，蒽环类药物用于治疗多种恶性肿瘤均有很好的治疗效果。综合这些因素，蒽环类在肿瘤化疗中的显著效用以及衍生物开发的巨大潜力不可忽视。在正确使用蒽环类药物的同时，尽可能避免如心脏毒性等不良反应的发生，并将已发生的毒性降到最低，是目前较大的研究热点。

［1］高甫，耿翠芝．蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究〔J〕．临床荟萃，2012，27(2):178－182．

［2］李金燕．吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌临床观察〔J〕．中国临床研究，2014，27 (10):1206－1208．

［3］周庆，权毅．乳腺癌患者术后化疗所致早期心脏毒性监测指标的研究〔J〕．现代肿瘤医学，2014，22(2):342－344．

［4］李峻，肖祥胜．右丙亚胺对接受含蒽环类药物女性乳腺癌患者的心脏保护作用前瞻性研究〔J〕．湖南中医药大学学报，2012，32(2):48－50，55．

［5］Staudacher L，Cottu PH，Diéras V，et al．Platinum－based chemotherapy in metastatic triple－negative breast cancer:the Institut Curie experience〔J〕．Ann Oncol，2011，22(4):848－856．

［6］中国临床肿瘤学会．防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识(2011版)〔J〕．临床肿瘤学杂志，2011，16 (12):1120－1129．

［7］李香子，孙红花，朴素宙，等．右丙亚胺对于表阿霉素心脏毒性的保护作用〔J〕．现代肿瘤医学，2014，22(7):1653－1655．

［8］Raskovalova T，Twerenbold R，Collinson PO，et al．Diagnostic accuracy of combined cardiac troponin and copeptin assessment for early rule out of myocardial infarction:A systematic review and meta analysis〔J〕．Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2014，3(1):18－27．

［9］徐胜昔，张利群，郭翔取，等．右丙亚胺对行蒽环类药物化疗乳腺癌患者的心脏保护作用〔J〕．中国当代医药，2014，21(1):96－97，100．

Anthracycline in the Treatment and Prevention of Toxicity of Breast Cancer

ZHANG Jianhui，HUI Tianli，LUAN Shichao，et al．Qinghe Central Hospital，Xingtai，054800

ObjectiveTo investigate the efficacy of anthracycline－based chemotherapy drugs for breast cancer patients with cardiac toxicity，and dexrazoxane in the prevention of cardiac toxicity．Methods120 cases of breast cancer patients were randomly divided into 3 groups，40 cases in each．Patients respectively received TC，EC，and EC+dexrazoxane treatment．Doppler echocardiography was selected as cardiac evaluation criteria，the situation of cardiac toxicity in patients after treatment were compared．ResultsCompared with TC group，the EC solutions，EC+dexrazoxane had significant effect on cardiac toxicity of breast cancer patients(P＜0．05)．Cardiac toxicity of EC+dexrazoxane decreased compared with that of the EC(P＜0．05)．ConclusionAnthracycline－based chemotherapy drugs for breast cancer has certain cardiac toxicity，dexrazoxane may prevent cardiac toxicity．

Anthracycline;Breast cancer;Dexrazoxane;Cardiac toxicity

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．030

R737．9

:A

:1001－5930(2015)07－1041－03

2014－10－08

2015－01－20)

(编辑:甘艳)

054800河北省邢台市清河县中心医院(张剑辉，栾士超，周宪方，周付荣，张印发);050011河北省石家庄市河北医科大学第四附属医院(回天立)