睡眠剥夺影响恐惧情绪加工的认知神经机制*

冯 攀 郑 涌

(西南大学心理学部,重庆 400715)

1 引言

恐惧(fear)是一种基本的情绪,它是人类在面临环境威胁时的适应性反应。而恐惧的学习在人类生存和适应中发挥着重要的作用。绝大多数恐惧症、焦虑症、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)的患者都伴随着睡眠障碍,而条件性恐惧(fear conditioning)是研究这些病症的最好模型(Germain,2013;Grillon,2002;Spoormaker&Montgomery,2008)。条件性恐惧的加工过程可以分为以下4个过程：恐惧习得(fear acquisition),恐惧记忆巩固(fear memory consolidation),恐惧记忆再巩固(fear memory reconsolidation),恐惧消退(fear extinction)(Feng,Feng,Chen,&Lei,2014;Monfils,Cowansage,Klann,&LeDoux,2009;Schiller et al.,2009)。而睡眠以及睡眠剥夺与恐惧情绪的加工过程息息相关,探明睡眠剥夺对恐惧情绪加工各环节影响,能够为临床上治疗和预防恐惧症,焦虑症,PTSD提供理论依据和干预指导。因此,研究睡眠剥夺对恐惧情绪加工的影响不仅具有重要的科学价值,也具有显见的临床意义。

2 睡眠阶段对恐惧情绪加工过程的影响

睡眠与睡眠剥夺对恐惧情绪加工过程影响最为显著的是恐惧记忆的巩固过程、再巩固过程和恐惧消退记忆的保持,其中快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠与非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)睡眠/慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)与恐惧情绪加工各个阶段的关系最为密切。而且研究睡眠剥夺影响恐惧情绪加工的认知神经机制最常用的范式是条件化恐惧范式(fear conditioning)。在这个任务中,动物或人类习得条件性刺激

(conditioned stimulus,CS)或习得背景与非条件性刺激(unconditioned stimulus,US)间的连接,当再次接触习得过程中的背景或CS,会表现出相应的恐惧反应(比如动物的僵直行为、生理指标皮肤电等)(Monfils et al.,2009;Schiller et al.,2009)。睡眠剥夺与恐惧情绪的习得,巩固,再巩固,消退以及消退后的再现息息相关,而且研究发现REM

和NREM睡眠在各个加工阶段的影响不同。综合说来,REM 睡眠与恐惧情绪的习得,巩固,再巩固过程息息相关(Diekelmann &Born,2010;Pan,Storm,&Xia,2013;van der Helm et al.,2011),而NERM/SWS睡眠在恐惧的消退记忆保持过程中发挥着重要作用(Hauner,Howard,Zelano,&Gottfried,2013)。REM 睡眠剥夺损害着需要海马参与和调节的背景性恐惧的学习,而不影响杏仁核参与的线索性恐惧的学习;学习后立即 REM 睡眠剥夺损害了背景性恐惧记忆的巩固,而线索性恐惧记忆巩固似乎不受睡眠剥夺的影响。REM睡眠剥夺损害了线索性恐惧的消退而对背景性恐惧的消退没有影响,而且损害海马非依赖性恐惧消退再现而对海马依赖性任务没有影响,其中SWS的睡眠剥夺对恐惧消退记忆的影响最为突出。

3 睡眠剥夺对恐惧情绪加工的影响

3.1 恐惧情绪表达与习得

有大量的研究发现,睡眠剥夺后影响着恐惧情绪的习得与表达。行为上表现为睡眠剥夺后条件性恐惧习得更慢;而在恐惧情绪的表达中表现更为消极,神经机制上表现为杏仁核(amygdala)的激活强度更高,而且与内侧前额叶(mPFC,medial prefrontal cortex)的功能连接也会更弱。有关的证据来自于动物和正常人的研究。

睡眠剥夺使条件性恐惧习得更慢。恐惧学习又分为线索性恐惧学习和背景性恐惧学习。其中,仅呈现中性刺激 CS(声音或者颜色方块)就可引起动物或人类产生包括僵直、惊厥反应增加、行为反应抑制和生理指标等在内的恐惧反应的学习为线索性恐惧学习;而仅当初学习的场景或环境就可引起动物或人类的恐惧反应的学习为背景性恐 惧 学 习(Indovina,Robbins,Núñez-Elizalde,Dunn,&Bishop,2011)。Ruskin等人的研究表明,睡眠剥夺72小时后,严重削弱了大鼠背景性恐惧的学习(contextual fear learning),而不影响线索性恐惧的学习(cued fear learning);背景性恐惧学习需要海马(hippocampus)的参与和调节,而线索性恐惧需要杏仁核的参与调节,这也间接说明了睡眠剥夺只影响需要海马参与和调节的背景性恐惧的学习,而不影响杏仁核参与的线索性恐惧的学习(Ruskin,Liu,Dunn,Bazan,&LaHoste,2004);Pinho等人(2013)采用条件化恐惧范式(fear conditioning)的研究发现,老鼠睡眠剥夺 72小时后,在随后的背景性恐惧学习中,表现为更少的僵直反应。而且,睡眠剥夺减少了杏仁核中磷酸化环磷酸腺苷反应原件结合蛋白(phosphorylated cAMP responsive element binding protein,pCREB)的表达。更有意思的发现是,在给予24小时的睡眠恢复,在随后的背景性恐惧学习中,杏仁核中pCREB的水平又恢复了,从而阻止了恐惧记忆的缺失(大鼠与控制组的僵直行为无显著性差异)。该研究说明,睡眠剥夺通过降低杏仁核中pCREB的水平来削弱背景性恐惧的学习,然而睡眠剥夺后的睡眠恢复可以阻止背景性恐惧记忆的缺失和恢复杏仁核中pCREB的水平。

睡眠剥夺在恐惧情绪的表达上更为消极,而且影响着杏仁核以及杏仁核与内侧前额叶间的功能连接。Yoo等人采用负性情绪图片为研究材料,研究表明睡眠剥夺后杏仁核的活动显著增强,更为重要的是杏仁核与内侧前额叶间的功能连接减弱甚至是没有(Yoo,Gujar,Hu,Jolesz,&Walker,2007);后来van der Helm等人(2011)采用负性到正性不同效价强度的情绪图片,其研究也表明,白天非睡眠组再次经历相同的情绪图片时,其对情绪图片的主观评定强度几乎没有变化,而睡眠组的主观强度下降(尤其对于高强度的图片);且非睡眠组的杏仁核的激活强度显著强于睡眠组,而杏仁核与内侧前额叶的功能连接要弱于睡眠组。在REM睡眠阶段,Gamma波的强度与杏仁核的强度和主观评定强度的下降呈显著的正相关。这种情绪不稳定性可能与负责情绪加工的脑区活动有关,与情绪加工密切相关的杏仁核、脑岛(insula)和内侧前额叶等脑区的协同作用对睡眠剥夺的易感性可能是情绪加工紊乱的神经基础。最近的研究表明,相对于睡眠剥夺组,睡眠组在恐惧的习得任务中,其恐惧感减少的更多,小脑等区域的激活也更强(Spoormaker et al.,2010)。Peters等人(2014)发现,睡眠剥夺降低了被试在恐惧习得任务中的习惯化反应,而且下丘脑和小脑的活动显著增强;不仅如此,下丘脑的激活强度也与恐惧的反应强度呈现显著的正相关。

综上所述,睡眠与睡眠剥夺与恐惧习得与表达息息相关,而且睡眠剥夺对恐惧习得与表达的影响不同。具体说来,睡眠剥夺严重削弱了需要海马参与和调节的背景性恐惧的学习;而睡眠剥夺在恐惧情绪的表达上更为消极,而且杏仁核的活动显著增强,其与内侧前额叶的连接更弱甚至是没有。研究表明,杏仁核、背侧前扣带回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)、脑岛、颞叶、海马和内侧额叶等脑区在恐惧的形成和表达中发挥着重要的作用。其中,杏仁核在恐惧的形成和表达中发挥着核心作用,海马和内侧额叶对其进行调节。在恐惧的形成和表达中,杏仁核、背侧前扣带回、脑岛等脑区的激活强度与恐惧的反应强度呈现显著的正相关;不仅如此,背侧前扣带回和脑岛等脑区的皮层厚度与恐惧的反应强度也呈现显著的正相关(Hartley,Fischl,&Phelps,2011;LaBar &Cabeza,2006;Linnman,Zeffiro,Pitman,&Miladet al.,2011;Milad et al.,2007)。目前关于睡眠剥夺影响恐惧习得的神经机制的研究甚少,而且关于睡眠剥夺影响线索性恐惧和背景性恐惧学习的神经机制的人类研究就更少,从对动物的研究的结论来看,睡眠剥夺削弱了背景性恐惧的学习,其海马在恐惧的习得过程中激活会更弱,而且睡眠剥夺也减少了杏仁核中 pCREB的表达(Josselyn,2010)。而睡眠剥夺对其需要杏仁核参与的线索性恐惧学习无影响,其激活强度也应该无显著性变化。但究竟睡眠剥夺是如何影响线索性恐惧和背景性恐惧学习还需要进一步的实验去验证。

3.2 恐惧记忆巩固

恐惧记忆的巩固是恐惧情绪加工中的重要环节,而依赖海马的背景性记忆巩固尤其受到睡眠剥夺的影响。研究发现,在恐惧情绪习得后,在一定时间窗口(0～5小时)给予睡眠剥夺,在随后的背景性恐惧测量中,其恐惧反应更小。在一定时间窗口内给予睡眠剥夺,破坏了相关酶和蛋白质的合成,进而影响着恐惧记忆的巩固。有关的证据来自动物和正常人的研究。

Graves等人的研究发现,在老鼠恐惧习得后,睡眠剥夺有选择性的削弱背景性恐惧记忆巩固并且是有时间窗口的(睡眠剥夺在恐惧习得后0～5小时),而不影响线索性恐惧记忆巩固,研究也间接说明睡眠剥夺影响着依赖海马(hippocampusdependent)的恐惧记忆巩固(Graves,Heller,Pack,&Abel,2003)。这种影响可能与睡眠剥夺干扰或破坏了酶和蛋白质的合成,而这些酶和蛋白质又与记忆巩固和长时记忆息息相关。相关研究表明,睡眠剥夺改变着海马的功能。睡眠剥夺破坏海马体中蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的合成进而干扰了长时记忆的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同时睡眠剥夺还增加了磷酸二酯酶(phosphodiesterase 4,PDE4)的水平,进而减少了cAMP的信号传输,从而阻止着长时记忆的形成。该研究说明,睡眠剥夺通过增加 PDE4蛋白酶活性,干扰了 cAMP信号传输,进而影响着海马的功能,导致长时记忆不能进一步形成(Vecsey et al.,2009)。Hagewoud等人发现条件性恐惧学习后的立即睡眠剥夺(6小时),损害了背景性恐惧记忆的巩固过程。具体说来,当老鼠再次接触当初条件化恐惧习得的背景时,睡眠剥夺组表现为更少的僵直行为或更少的恐惧感,同时也伴随着更少的肾上腺皮质酮(adrenal corticosterone,CORT)水平;而且,睡眠剥夺组杏仁核和海马的活动也更弱,即有更少的pCREB的表达。该研究说明,条件化学习后的立即的睡眠剥夺损害了背景性记忆的巩固过程,影响着随后背景性恐惧测试中神经内分泌系统(下丘脑-垂体-肾上腺,HPA)和相关脑区(杏仁核、海马等)的活动,而这些激素、蛋白质和相关脑区(杏仁核、海马等)与恐惧记忆的检索和表达过程息息相关(Hagewoud,Bultsma,Barf,Koolhaas,&Meerlo,2011;Josselyn,2010)。Luo 等人发现,在老鼠的快速眼动睡眠阶段,其体内的cAMP、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和 pCREB增加,而它们是海马依赖型记忆巩固过程中必不可少的物质(Luo,Phan,Yang,Garelick,&Storm,2013)。最近又有研究发现,向海马体内注射提高 cAMP水平的物质章鱼胺(octopamine),使睡眠剥夺损害海马依赖型记忆的巩固的作用减弱。该研究进一步说明 cAMP在海马依赖型记忆巩固中的作用(Havekes et al.,2014)。不仅睡眠剥夺影响着背景性恐惧记忆的巩固,后来又有研究发现睡眠剥夺还影响着线索性恐惧记忆的巩固。Kumar和Jha(2012)的研究发现,线索性条件恐惧习得后进行 6小时的睡眠剥夺,老鼠在随后的线索性测试中表现为更少的恐惧反应。Baran等人的研究也表明,相对于睡眠组,白天非睡眠组再次识别情绪图片时,唤醒度明显降低,而且效价也变得更为积极。表明了睡眠剥夺破坏记忆的巩固过程,同时也减少了在随后的情绪图片再认中情绪的反应性(Baran,Pace-Schott,Ericson,&Spencer,2012)。

许多研究发现杏仁核与海马是恐惧记忆巩固的关键性脑区,而且它们还在长时记忆的储存中发挥着决定性的作用。有研究表明,老鼠在习得条件性恐惧后,恐惧唤起组老鼠的海马内磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Protein Kinase B,pAkt)和细胞外信号调节激酶 2(extracellular signal regulated kinase 2,ERK2)明显增多(Pattwell,Bath,Casey,Ninan,&Lee,2011)。Rolls等人(2013)的研究表明,大鼠进行条件恐惧的习得,其条件性刺激(CS)是气体,在大鼠随后的24小时NREM睡眠阶段给予当初习得过程中的气体,加速了记忆巩固过程,在 24小时后的测量中恐惧反应也增强;然而,在大鼠 NREM 睡眠阶段,给予气体(CS)之前,向基底外侧杏仁核注射蛋白质抑制剂茴香霉素(anisomycin),其它处理一样,导致大鼠在随后的测量中恐惧反应明显减少。这也间接说明睡眠剥夺损害了习得后恐惧记忆的巩固过程以及巩固过程中相关蛋白质的合成。最近的研究表明,恐惧习得后,睡眠组的被试在随后检索阶段的测试中恐惧更多,而且恐惧程度与REM睡眠的时间成正比,而且在随后的测试中杏仁核也有显著的激活;而在睡眠剥夺组中,其在恐惧检索阶段的测试中,恐惧感更小,而且杏仁核的激活也更低。说明了睡眠剥夺影响了恐惧记忆的巩固过程,进而影响了恐惧记忆的长时储存(Menz et al.,2013)。对记忆巩固的一系列研究表明,杏仁核以及额叶在恐惧记忆巩固中发挥着重要作用。为了研究恐惧记忆巩固的神经基础和各脑区的信息交流,Feng等人(2014)在条件性恐惧习得的范式(CS为颜色方块,US为恐惧图片)前后融入了静息态(10 min),即恐惧习得之前的静息态为基线(baseline),而恐惧习得之后的静息态阶段为记忆自动巩固阶段。用静息态功能连接(resting state functional connectivity,RSFC)的方法发现在记忆巩固阶段,杏仁核与背侧前扣带回(dACC)、海马(Hip)与脑岛(insula)间的功能连接显著增强,而杏仁核与内侧前额叶间的功能连接则显著减弱。运用静息态与条件性恐惧习得范式,Schultz等人的研究也表明,恐惧习得后,杏仁核与背内侧前额叶的连接显著增强(Schultz,Balderston,&Helmstetter,2012)。

总的来说,睡眠剥夺不仅削弱了背景性恐惧记忆的巩固,也削弱了线索性恐惧记忆的巩固过程。在生物学基础或神经机制水平上,睡眠剥夺可能阻碍了恐惧记忆巩固过程中相关蛋白质的合成,同时也影响着海马、杏仁核、额叶的活动以及它们之间的信息交流。睡眠剥夺影响着恐惧记忆的巩固过程,这给我们治疗与恐惧相关的情绪障碍(PTSD,恐惧症等)提供了一条很好的治疗思路。对与那些经历过创伤性事件(战争、地震等)的个人来说,立即给予睡眠剥夺,也许会起到很好的治疗效果。

3.3 恐惧记忆再巩固

恐惧记忆再巩固过程中,存储的信息处于不稳定的状态,且再巩固过程需要相关酶和蛋白质的合成。在恐惧记忆再巩固窗口内恐惧记忆可以被改写。其中,杏仁核与腹内侧前额叶(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)在其中发挥着重要的作用。目前睡眠剥夺对恐惧记忆再巩固的影响研究甚少,但从恐惧记忆再巩固的研究间接表明,睡眠剥夺可能会影响杏仁核和腹内侧前额叶的活动模式和其酶和蛋白质的合成,进而阻止恐惧记忆再巩固的过程。

研究发现,杏仁核和腹内侧前额叶在记忆再巩固的过程中发挥着重要作用。Tronson等人的研究发现,向基底外侧杏仁核中注射 PKA催化剂6-BNZcAMP(6-benzoyl-cAMP),激活杏仁核中的PKA酶,从而加强了恐惧记忆的再巩固过程,向基底外侧杏仁核注射PKA抑制剂Rp-cAMPS,抑制了PKA酶的合成,从而损害了恐惧记忆的再巩固过程(Tronson,Wiseman,Olausson,&Taylor,2006);Nader等人的研究发现,向基底外侧杏仁核注射蛋白质抑制剂 anisomycin,而这种蛋白质抑制剂阻碍核糖核苷酸向蛋白质的转化,进而阻止了恐惧记忆唤醒后的再巩固过程。该研究说明,恐惧记忆再巩固需要基底外侧杏仁核中蛋白质的合成(Nader,Schafe,&Le Doux,2000)。Akirav 和Maroun(2006)发现,向腹内侧前额叶注射蛋白质合成抑制anisomycin或NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体抑制剂APV(D,L-2-amino-5-phosphonovaleric acid),损害了长时记忆的再巩固过程。该研究说明腹内侧前额叶中的蛋白质合成和 NMDA受体也与恐惧记忆的再巩固过程息息相关。Agren等人(2012)的研究表明,在恐惧记忆再巩固的窗口外(唤醒后 6小时后)进行恐惧记忆的消退,随后的消退过程中可以发现杏仁核与恐惧的脑网络(背外侧前扣带回,脑岛,海马)存在着功能连接。不仅如此,新近的研究也发现,杏仁核与腹内侧前额叶在恐惧记忆的再巩固中发挥着重要作用。为了研究恐惧记忆再巩固的神经机制及相关脑区的信息交流,重点关注了恐惧记忆唤醒后10分钟的静息态。用静息态功能连接的方法发现在恐惧记忆再巩固过程中,与非唤醒组相比,唤醒组的背侧前扣带回(dACC)和腹内侧前额叶等脑区的活动更加活跃;功能连接分析发现,相比非唤醒组,唤醒组的杏仁核与腹内侧前额叶间的功能连接明显增强(冯攀,2013)。Schiller等人的最新研究发现,在恐惧记忆再巩固窗口内进行消退,阻止了恐惧的自发的恢复,而且腹内侧前额叶在其中发挥的作用也较少,具体表现为腹内侧前额叶活动更低,与杏仁核的功能连接更弱(Schiller,Kanen,LeDoux,Monfils,&Phelps,2013)。这也说明,在恐惧记忆再巩固的窗口内进行消退,可能破坏了杏仁核与恐惧网络之间的信息交流,而脑区之间的这种信息的交流正是恐惧记忆再巩固的基础,也是恐惧记忆进入长时记忆的神经基础。

目前睡眠剥夺对恐惧记忆再巩固影响的研究甚少,我们只能从相关恐惧记忆再巩固的研究中间接得出,睡眠剥夺破坏了恐惧记忆的再巩固过程,不仅破坏了恐惧记忆再巩固过程相关蛋白质和酶的合成,也影响了与恐惧记忆再巩固关系最为密切的杏仁核和腹内侧前额叶的活动。睡眠剥夺也许和在恐惧记忆再巩固的窗口内进行消退训练的效果是相似的,都改写或者削弱了曾经的恐惧记忆。给我们的启示是,即使恐惧记忆经历了巩固过程,对其唤醒后,再给予睡眠剥夺,也许能削弱随后的恐惧的表达和反应。

3.4 恐惧消退

关于消退目前存在两种观点：增强消退和损害再巩固。增强消退的观点认为,消退过程增强了新的条件性刺激 CS与无事件的联系(CS-no-event),而这种联系和当初习得的 CS-US的记忆相竞争(Bouton,2002;Duvarci &Nader,2004;Graham &Richardson,2011)。然而,损害恐惧记忆再巩固的过程的观点认为,消退过程减弱或者消除了当初的条件性刺激和非条件性刺激的联系(Barak &Hamida,2012;Dudai,2006;Nader &Hardt,2009)。

以前的研究已经证实恐惧消退不是对原有恐惧记忆的简单遗忘,而是一种新的、主动的学习过程(Barad,2005),在某种程度上抑制了恐惧行为的表达。解剖上,恐惧消退涉及皮层和皮层下的一些区域,前额叶(prefrontal cortex,PFC)与杏仁核是与之最相关的两个脑区(Barad,Gean,&Lutz,2006;Quirk,Garcia,&González-Lima,2006;Sotres-Bayon,Bush,&LeDoux,2004;Sotres-Bayon,Cain,&LeDoux,2006),海马在背景性依赖的恐惧消退中起到很重要的调节作用(Bouton,Westbrook,Corcoran,&Maren,2006)。而且,杏仁核与腹内侧前额叶、背侧前扣带回与腹内侧前额叶和海马与腹内侧前额叶间的功能连接与恐惧的消退过程密切相关(Kalisch et al.,2006;Lang et al.,2009)。最近有研究表明,恐惧条件化以后立即进行睡眠剥夺虽损害了线索性恐惧的消退但对背景性任务没有影响(Silvestri,2005)。然而,睡眠剥夺对恐惧消退训练后恐惧消退再现的影响又如何呢？研究发现,恐惧消退训练后的睡眠剥夺(rapid eye movement sleep deprivation,RSD)对于恐惧消退记忆的影响是复杂的,RSD损害海马非依赖性恐惧消退再现,而对海马依赖性任务没有影响,并且这种损害依赖于恐惧消退训练后睡眠剥夺的时段,进一步说明REM睡眠选择性参与特定任务的记忆过程(付娟,2007;Fu et al.,2007)。Spoormaker等人(2010)的研究表明,睡眠剥夺损害了消退记忆的巩固过程。具体说来,相对于睡眠剥夺组,睡眠组被试在随后的消退记忆再现的过程中恐惧感明显减少,而睡眠剥夺组几乎没什么变化。而且,在消退记忆再现的过程中,与消退密切相关的腹内侧前额叶和舌回的激活也更强。

最近的研究表明,睡眠剥夺损害了恐惧消退再现过程,并且左侧颞中叶、双侧枕上叶和双侧枕中叶活动更强(Spoormaker et al.,2012);后来,又有研究发现,在条件性恐惧的习得后,在 SWS过程中重新接触当初习得背景下的气味,加强了随后消退的效果;同时,海马也在随后的检索中(retrieval)激活更弱,杏仁核的激活模式也发生了改变。这也间接说明睡眠剥夺可能损害消退的效果,特别是剥夺SWS(Hauner et al.,2013)。

总的说来,RSD对于恐惧消退记忆的影响是很复杂的。睡眠剥夺损害了线索性恐惧的消退而对背景性恐惧的消退没有影响,而且损害海马非依赖性恐惧消退再现而对海马依赖性任务没有影响。睡眠剥夺特别是SWS的剥夺对恐惧记忆的消退和消退再现的影响很大,同时也改变了相关脑区的活动模式(海马,杏仁核等)。这就提示我们,当给予消退训练后,需要确保充分的睡眠,特别是SWS阶段的睡眠,这样才能达到预期的消退或者治疗效果。

4 总结与展望

综上所述,睡眠剥夺损害恐惧的习得与表达、恐惧记忆的巩固、再巩固、消退以及再现等过程,并且影响着恐惧情绪网络的相关活动,进而影响着恐惧各个加工过程的反应。具体说来,睡眠剥夺削弱了需要海马参与和调节的背景性恐惧的学习,而不影响需要杏仁核参与的线索性恐惧的学习(Ruskin et al.,2004)。海马可能是睡眠剥夺影响背景性恐惧学习的神经基础(Chen,Kim,Thompson,&Tonegawa,1996;Kim &Fanselow,1992;Phillips &LeDoux,1992)。同时,与情绪加工密切相关的杏仁核、脑岛和内侧前额叶等脑区的协同作用对睡眠剥夺的易感性可能与恐惧学习密切相关。学习后立即进行睡眠剥夺损害了背景性恐惧记忆的巩固,而线索性恐惧记忆巩固似乎不受睡眠剥夺的影响。睡眠剥夺破坏海马体中酶PKA和环磷酸腺苷cAMP的合成进而干扰了长时记忆的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同时睡眠剥夺也增加了 PDE4蛋白酶的水平,进而减少了 cAMP的信号传输,从而阻止着长时记忆的形成;通过减少pCREB的表达,减弱了杏仁核和海马的活动。睡眠剥夺损害着恐惧记忆再巩固过程,杏仁核和腹内侧前额叶等脑区对睡眠剥夺的易感性可能是睡眠剥夺影响恐惧记忆再巩固的神经基础。睡眠剥夺损害了线索性恐惧的消退而对背景性恐惧的消退没有影响,而且损害海马非依赖性恐惧消退再现而对海马依赖性任务没有影响。杏仁核、海马和腹内侧前额叶等脑区可能是睡眠剥夺影响恐惧记忆消退和消退再现的神经机制,同时这些脑区间的信息交流对睡眠剥夺的敏感性也与随后的消退效果密切相关。综观这一领域,虽然研究者们从行为到神经机制展开了大量研究,但由于睡眠剥夺影响恐惧情绪各个加工过程本身的复杂性,还存在着许多亟需解决的问题。未来的研究方向可以集中在以下几个方面。

首先,睡眠剥夺与恐惧记忆再巩固的关系有待深入研究。以往的研究只能间接证明睡眠剥夺损害着恐惧记忆再巩固过程中杏仁核与腹内侧前额叶蛋白质与酶的合成,进而阻止恐惧记忆的再巩固过程(Akirav &Maroun,2006;Nader et al.,2000;Tronson et al.,2006);同时,在恐惧记忆再巩固的窗口内进行消退,可能破坏了杏仁核与恐惧网络之间的信息交流,而脑区之间的这种信息的交流正是恐惧记忆再巩固的基础,也是恐惧记忆进入长时记忆的神经基础(Agren et al.,2012;Schiller et al.,2013)。但直接研究睡眠剥夺对恐惧记忆再巩固的行为与神经机制研究甚少。目前静息态技术成为研究恐惧记忆自动巩固与再巩固的范式,由此看来,将静息态等技术融入到恐惧加工的研究中,对更为直接地理解睡眠剥夺对恐惧记忆再巩固的影响(行为与神经机制)也许能起到很好的作用。

其次,睡眠剥夺与恐惧情绪相关障碍的关系值得探讨(恐惧症、焦虑症、PTSD等)。创伤性或压力事件是 PTSD或者其他焦虑症的诱发因素之一,而杏仁核在其中发挥着重要作用。有研究指出,经历创伤性事件后,进行睡眠剥夺,特别是REM的剥夺,可能是将来治疗与恐惧情绪相关障碍的目标(Menz et al.,2013)。

再者,警惕睡眠剥夺影响恐惧情绪加工在性别上的差异。研究发现,性别差异普遍存在于恐惧情绪加工的各个过程中(Schwabe,Höffken,Tegenthoff,&Wolf,2013;Williams et al.,2005)。未来的睡眠剥夺对恐惧情绪各个加工阶段需要考虑性别差异。比如,考虑女性处于不同的生理期对睡眠剥夺影响恐惧情绪各个加工过程差异;为降低性别差异的影响,选择的被试皆为男性等。

最后,需要考虑睡眠剥夺对恐惧情绪加工阶段的不同影响。有关动物的研究表明睡眠剥夺72小时后,严重削弱了大鼠背景性恐惧的学习,而不影响性索性恐惧的学习(Ruskin et al.,2004)。同时,也有研究表明,依赖海马的背景性记忆巩固尤其受到睡眠剥夺的影响(Graves et al.,2003)。最近又有研究表明,恐惧条件化以后立即进行睡眠剥夺虽损害了线索性恐惧的消退而对背景性任务没有影响(Silvestri,2005)。综合说来,睡眠剥夺有利也有弊,那么如何充分的运用睡眠剥夺来为恐惧相关的情绪障碍来提供治疗思路呢？这就需要我们将睡眠剥夺对恐惧加工各个阶段的不同影响区分开来,将睡眠剥夺实施在不同阶段,如需要考察睡眠剥夺对恐惧记忆再巩固阶段的影响,就需要将睡眠剥夺实施在恐惧习得和唤醒之后。同时,还可考虑从生物分子水平找到睡眠剥夺影响恐惧情绪各个加工阶段的神经生物学基础。

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