结直肠癌术后化疗患者认知功能及事件相关电位的分析

仝太山　兰光华　唐小伟　金彦斌

1　江南大学附属医院无锡市第四人民医院心理科，江苏省无锡市　214062；

2　苏州大学附属第一医院;　3　江苏省扬州五台山医院精神科

结直肠癌术后化疗患者认知功能及事件相关电位的分析

仝太山1兰光华2唐小伟3金彦斌1

1江南大学附属医院无锡市第四人民医院心理科，江苏省无锡市214062；

2苏州大学附属第一医院;3江苏省扬州五台山医院精神科

结直肠癌是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤之一。化疗脑(Chemo-brain)又称为化疗相关认知损害(Chemotherapy induced cognitive impairment，CICI)是目前公认的恶性肿瘤经典化疗方案中的不良反应[1]。追溯至上世纪80年代，Silberfarb及其同事研究报道了化疗能够引起肿瘤患者的认知功能损害。但目前为止，关于化疗对患者认知功能损害特点的研究仍然不足，相关实验结果不一。本课题采用神经认知心理学测验及事件相关电位联合对结直肠癌术后化疗患者认知功能的损害特点进行研究并讨论，希望对结直肠癌术后化疗患者的认知功能损害特点能有更多了解和掌握，为术后认知功能的康复以及改善生存质量等提供理论依据。

1对象与方法

1.1对象经临床诊断确诊为结直肠恶性肿瘤，并于2014年1-10月在江南大学附属医院肿瘤内科进行术后6个周期化疗结束后1周内的患者51例(病例组)。入选标准：(1)自愿参加本课题的研究，病理确诊为结直肠恶性肿瘤，病理类型不限；(2)首次进行规范的联合方案的化疗；(3)卡式功能状态(KPS)评分>60分；(4)年龄35～70岁；临床神经学检查无特异性症状和体征，具有正常的视力、听力、语言表达理解能力，能够自主完成问卷。排除标准：(1)新辅助化疗患者；(2)原发性结直肠癌有脑转移者或其他肿瘤转移至结直肠的肿瘤患者；(3)既往或者现在有神经和精神疾病；(4)高血压、糖尿病、心脏病等慢性疾病患者；(5)使用影响脑功能的药物:如阿片类止痛剂、抗焦虑和抗抑郁药物，药物或乙醇依赖，检查不合作及未能完成者。

对照组50例来自肿瘤内科住院患者的家属和部分本院医务人员，接受基本资料调查以及神经心理学测验，保证真实客观性。近期体格检查健康，无视力、听力障碍，无肢体功能活动障碍以及中枢神经系统疾病等。

两组在年龄结构、性别组成、受教育年限等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明各组研究对象之间相匹配。详见表1。

表1　两组一般资料比较±s)

1.2实验方法

1.2.1主要测验工具及量表：(1)中国修订版韦氏成人智力量表[2]；(2)临床记忆量表[3]；(3)连续操作测验软件(CPT)；(4)HR成套测验；(5)威斯康星卡片分类测验(WSCT)软件[4]。

1.2.2测验方法：神经心理学测验中采用数字广度-倒背、数字符号、连线测验A型(TMT-A)、连续操作测验测量注意力；采用数字广度-顺背、无意义图形再认、联想学习测量记忆力；采用连线测验B型(TMT-B)、词语流畅性测验(VF)、WSCT测量执行功能。美国尼高力公司Nicolet Viking Quest 2015 Visual Stimulator型脑诱发电位仪检查记录靶刺激事件相关诱发电位N1、P2、N2和P3潜伏期(P3PL)及波幅(P3Amp)。

2结果

2.1两组神经认知心理学及事件相关电位测验结果比较两组相比，数字符号、TMT-A、CPT正确数、无意义图形再认、联想学习、TMT-B、VF、WCST的总测验次数、持续错误数及随机错误数的成绩均较对照组差，差异均有统计学意义(P<0.05)，其余各项比较无明显统计学意义。事件相关电位测验中病例组P3、N2的潜伏期较对照组延长，P3波幅下降，差异有统计学意义(P<0.01)。 详见表2。

2.2病例组神经认知心理学测验与事件相关电位P300的相关性分析P3波的潜伏期与TMT-A、TMT-B、WCST总测验次数、持续错误数、随机错误数呈正相关,与数字广度-倒背、数字符号、CPT正确数、数字广度-顺背、无意义图形再认、联想学习、VF呈负相关。

表2　两组神经心理学及事件相关电位

注：∧为得分越高越好，∨为得分越低越好；病例组与对照组比较，*P<0.05，#P<0.01。

P3波幅则与TMT-A、TMT-B、WCST总测验次数、持续错误数、随机错误数呈负相关,与数字广度-倒背、数字符号、CPT正确数、数字广度-顺背、无意义图形再认、联想学习、VF呈正相关。详见表3。

表3　神经心理学测验的各项得分与P300

注：*P<0.05。

3讨论

化疗相关认知损害的定义是患者在化疗中或化疗后记忆力、学习力、注意力、推理能力、执行力、集中力和空间感的损害。

注意是认知功能的基本要素,是心理活动对一定事物的指向与集中，但并不是某个单一脑区的特性。数字符号及TMT-A主要测验注意功能中的视知觉运动速度，均为计时性测验；连续操作测验可评定注意功能中选择和保持能力。结直肠癌术后化疗患者较对照组在数字符号、TMT-A、连续操作测验正确数上成绩差异均提示出现注意功能障碍。最近的一项研究发现患者接受辅助化疗后1年，大脑不同区域的体积发生变化，其中脑灰质和白质较化疗前有所减少，这些区域位于额叶、扣带回、海马旁回和楔前叶区，这些变化与注意力指数、集中力指数和视觉记忆指数显著相关[5]。数字广度-倒背则主要测定注意的转换能力，此研究中尚未见明显统计学意义，考虑化疗对脑区可能存在不同区域不同程度影响，即对于注意功能影响也不一定是全方位的。

记忆是指获得的信息或经验在脑内贮存和提取的心理过程。数字广度-顺背测验测定受试者的瞬时记忆，结果表明病例组化疗早期瞬时记忆成绩下降，但无明显统计学差异；能够反映短时记忆的无意义图形再认及联想学习成绩显著低于对照组，提示病例组化疗后存在较为广泛的记忆力损害。研究表明记忆与内侧颞叶皮质、边缘系统尤其是海马结构关系密切[6]，提示化疗后患者可能存在不同的程度的中枢神经系统损伤。

执行功能是大脑额叶的重要功能。执行功能障碍会影响注意和记忆[7～9]。WCST是检验执行功能的经典范式，各项成绩的下降是结直肠癌患者化疗后额叶执行功能受到损害的有力证据。与对照组相比，持续错误数差异可以反映病例组出现认知转移障碍以及执行功能的控制能力和灵活性下降。随机错误数的数目增加提示病例组难以集中注意力或者出现思维混乱。分类数测验提示病例组主动性下降、多样性概念产生困难。TMT-B和WSCT一样可反映执行功能中的抑制控制和定势转移。VF体现了从记忆库中调用某类事物的能力。研究中TMT-B及词语流畅性测验的结果出现了较大变化，同样提示病例组执行功能受到损害。与执行功能紧密相关的脑结构为额叶-纹状体环路[10]，包括前额叶和基底神经节(纹状体、杏仁核)等区域，在认知加工和情绪调节等方面起主导作用。执行功能依赖整个环路的完整性，此环路上任意部位有损害都可导致执行功能障碍[11]，表明术后化疗患者额叶-纹状体环路执行功能存在障碍。

P300反映受试者对刺激的接受、处理、反应等认识过程[12]，也称之为认知电位。P300同时受多种投射纤维的调节，是多个皮层部位电位的综合结果[13]。在健康人群对即时记忆和注意力的神经认知心理测试中发现P300潜伏期与认知功能呈负相关,潜伏期越长,认知行为越差[14]。P300能够客观反映人脑认知理解和判断执行功能等高级心理活动[15]。病例组P300中内源性成分，能够反映认知功能的P3、N2的潜伏期较对照组延长，P3波幅下降，有统计学意义(P<0.01)，提示病例组在识别外界环境变化及刺激活动中进行编码、分类、识别的处理速度发生改变,而P3波幅的改变代表患者对外界环境刺激反应的感觉能力和有效动员利用资源的能力存在受损。因此P300能在早期敏感发现由化疗引起的患者记忆、注意、执行功能等轻度认知功能障碍。

对结直肠癌术后化疗患者神经心理学测验与事件相关电位进行Pearson相关性分析后发现，神经认知心理学测验与P3检测结果的一致性较好，P300潜伏期越长，波幅就越低，以完成时间长短为评价指标的一些神经心理学测验的耗时就越长，以完成正确数多少为评价指标的一些测验得分就越低。可以认为，两种手段联合运用能增加结直肠癌术后化疗患者认知障碍的检出率。

化疗对患者认知功能的影响值得关注。本课题仅为化疗后早期认知功能的观察，可以认为在注意、记忆、执行功能方面，化疗对中枢神经系统的认知功能造成不良反应。事件相关电位P300与神经认知心理学测验存在相关性，可以作为判断化疗后早期认知损害的指标。目前，对于化疗相关认知功能损害程度以及影响因素仍有待进一步分析，国内外相关研究仍处于初步阶段，但也渐渐得到重视，成为近年来的研究热点之一，随着一些新的技术如PET以及功能性磁共振的应用，化疗相关认知功能损害的研究必将越来越深入。

参考文献

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[3]“临床记忆量表”编制协作.临床记忆量表手册〔M〕.北京:中国科学院心理研究所编印,1996:30-33.

[4]刘哲宁.Wisconsin卡片分类测验的临床运用〔J〕.国外医学:精神病学分册,1999,26(1):6-9.

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(编辑羽飞)

摘要目的：观察结直肠癌术后化疗患者认知功能损害特征和事件相关电位P300的变化特征。方法：选择数字广度(DS)、连线测验(TMT)、词语流畅性测验(VF)、威斯康星卡片分类测验(WCST)等多项经典神经认知心理学测验及事件相关电位P300分别对 51例结直肠癌术后化疗患者和50例健康对照者进行测试，并分析神经认知心理学测验成绩与P3波幅及潜伏期的相关性。结果：(1)病例组数字符号、连线测验、词语流畅性测验、威斯康星卡片分类测验等10个神经心理学测验成绩较对照组差，差异有统计学意义(P<0.05)；事件相关电位P300中P3波幅下降，P3、 N2的潜伏期延长，有统计学意义(P<0.01)。(2)神经认知心理学测验结果与P3波幅及潜伏期存在相关性。结论：(1)结直肠癌术后化疗患者存在广泛的认知功能损害，主要表现在注意、记忆、执行功能方面。(2)事件相关电位P300与神经认知心理学测验存在相关性，可以作为判断化疗后早期认知损害的指标。

关键词结直肠癌化疗认知功能事件相关电位P300

The Study of Cognitive Function and P300 of Patients with Colorectal Cancer after Chemotherapy

TONG Taishan*，LAN Guanghua，TANG Xiaowei,etal.*DepartmentofClinicalPsychology，JiangnanUniversityAffiliatedHospitalWuxiNo.4People’sHospital,WuxiCity,JiangsuProvince214062

ABSTRACTObjective:Study the character of the cognitive impairment and P300 parameter of patients with colorectal cancer after chemotherapy.Methods:51 patients with colorectal cancer and 50 healthy controls were administered with P300 and a neuropsychological test for cognition, including digit span,Trail making test,Verbal fluency test,Winsconsin card sorting test,etceteva and study the correlation of neuropsychological test and P300.Results:(1)After chemotherapy, patients with colorectal cancer showed significant difference in each targets of cognitive function, such as digit symbol, TMT,verbal fluency test, total trails of WCST (P<0.05);the latency of N3，P3 of P300 was significantly longer, the amplitude of P300 was significantly lower(P<0.01).(2)The changes of P3PL and P3bAmp were correlated with each targets of cognitive test.Conclusion:(1)After chemotherapy,the cognitive function of patients with colorectal cancer after chemotherapy had obvious impairment in attention,memory,executive functions.(2)P300 and cognitive test has fine correlation. P300 can be used as a biological marker of screening cognitive impairment for the patients with colorectal cancer after chemotherapy.

KEY WORDSColorectal cancer，Chemotherapy,Cognition,Event-related potentials,P300

收稿日期2015-04-17

中图分类号：R735.3+7

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)16-2135-04