血清胰岛素样生长因子结合蛋白-2在消化道肿瘤中的研究进展

方超综述，雷正明审校

（泸州医学院附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

血清胰岛素样生长因子结合蛋白-2在消化道肿瘤中的研究进展

方超综述，雷正明审校

（泸州医学院附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

胰岛素样生长因子结合蛋白质2/血液；载体蛋白质类；消化系统肿瘤/血液；研究进展

我国的消化道肿瘤发病率逐年增高，近年来，国内外对该类疾病的发生机制、发展过程及生物学标记物的研究已进入基因和蛋白组学水平。有研究发现，血清胰岛素样生长因子结合蛋白-2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP-2）在消化道恶性肿瘤，如肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等[1-3]的癌组织和患者体液中均有表达，表明IGFBP-2可能与消化道肿瘤的发生、发展及其预后有关。现将IGFBP-2与消化道肿瘤的关系阐述如下。

1 IGFBP-2 的结构和生物学功能

胰岛素样生长因子家族包括胰岛素样生长因子配体（insulin like growth factor ligand，IGFs）、细胞表面受体（cell surface receptor，IGF-R）及胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）等，大部分IGFBPs与IGFs结合，且IGFBPs调控着IGFs的生物活性，而IGFBP-2是该家族中重要的一员。有研究发现，成熟的IGFBP-2由289个氨基酸构成，一方面氨基端和羧基端形成特定的结构与IGFs结合[4]；另一方面IGFBP-2结构中含有二硫键，但氨基与羧基端之间无二硫键形成，这些结构使得IGFBP-2在细胞信号转导方面起着重要作用。在IGFBP-2的羧基末端包含一个RGD（Gly-Arg-Asp）序列，已经证实这是一个整联蛋白结合序列，其与整联蛋白结合后，能使IGFBP-2不依赖IGFs的作用而对细胞的生长发挥调节作用[5-6]。Hoeflich等[7]通过动物实验研究也发现，RGD序列的突变并不影响IGFBP-2与细胞膜表面的结合能力，也未改变其对生长的抑制作用。由此可见，IGFBP-2可以通过IGFs依赖性和非依赖性的方式发挥作用[8-9]。

2 IGFBP-2 与肝癌

最近研究发现，大多数消化道恶性肿瘤中可有IGFBP-2的过度表达，并称其为肿瘤相关性抗原。有研究表明，在生长因子作用下，许多类型的肿瘤细胞中能合成IGFBP-2并且对肿瘤的发生、发展具有抑制作用[10]。但Foulstone等[11]的一项细胞及分子实验表明，IGFBP-2能诱导一些与肿瘤发生相关基因的增殖与转录，并且促进肿瘤生长。由此可见，IGFBP-2在促进与抑制肿瘤方面可能均具有重要作用。有研究表明，IGFBP-2在肝癌中扮演着重要角色，杨帆[1]通过分析54例肝癌患者血清IGFBP-2水平发现，肝癌组患者血清IGFBP-2水平明显高于肝硬化组和健康对照组，而肝癌切除术后4周IGFBP-2水平明显下降，并且肝癌组患者IGFBP-2水平与甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）呈正相关。陈宏伟等[12]采用免疫组化法分析了新鲜肝癌组织，并与正常肝细胞比较发现，IGFBP-2在肝癌组织中呈高表达；IGFBP-2在低分化肝癌组织中的表达明显高于中分化及高分化肝癌组织；通过分析不同肿瘤体积的肝癌组织中IGFBP-2的表达情况发现，IGFBP-2与肿瘤体积有关。提示在血清及肝癌组织中IGFBP-2水平异常增高，可作为肝癌诊断的一个重要标志物，并具有判断肝癌细胞分化程度、肝癌手术治疗后疗效评估及监测复发等重要的临床参考价值。

3 IGFBP-2 与胃癌

胃癌是最常见的消化道肿瘤，其发病率和死亡率居各种恶性肿瘤的首位。有研究表明，IGFBP-2基因在胃癌细胞株均有表达，而IGFBPs的其他亚型仅在部分胃癌细胞株中表达[13]。Zhang等[14]采用特殊的免疫组化法对手术切除的胃癌组织学标本进行研究发现，IGFBP-2在胃癌组织中的表达与正常胃黏膜比较，差异有统计学意义（P＜0.05），在胃癌的发生、发展中IGFBP-2可能通过促进细胞增殖起到致癌作用，因此，可以推测IGFBP-2在胃癌的发生机制中具有独特的生物学作用，并可能为胃癌的诊断、分型及其预后判断提供重要的理论依据。但目前关于IGFBP-2与胃癌关系的研究较少，具体机制也不明确，尚需进一步研究。

4 IGFBP-2 与结直肠癌

随着人们生活水平的提高，结直肠癌发病率逐步上升，近年来研究发现，IGFBP-2在结直肠癌的发生、发展中扮演着重要角色。Renehan等[15]通过研究结直肠癌患者血清IGFBP-2水平发现，血清IGFBP-2水平与肿瘤大小呈正相关，并且随着结直肠癌分期增高，血清IGFBP-2水平呈逐步增高趋势。有研究发现，行根治性结肠癌切除术后患者血清IGFBP-2水平明显下降。在另一项研究中，Liou等[16]通过分析结直肠癌患者IGFBP-2水平发现，血清IGFBP-2水平增高与结直肠癌较低的总生存率密切相关。表明IGFBP-2在结直肠癌中可能具有促进肿瘤生长的作用，因此，也可推断IGFBP-2可能是结直肠癌的重要血清标志物，与肿瘤恶性程度、分期及预后有着密切的联系，为结直肠癌的诊断等提供了重要的理论依据。

5 IGFBP-2 与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度极高、治疗困难、预后差的消化道肿瘤，早期诊断困难，现有的诊断标记物，如糖链抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、癌抗原50（cancerantigen 50，CA50）等普遍存在特异性差、敏感性低、假阳性率高等缺陷，因此，为提高检出率，寻找新的、特异性更高的胰腺癌相关分子标记物显得尤为重要。Kendrick等[17]通过比较胰腺癌患者、慢性胰腺炎患者及健康者血清IGFBP-2水平发现，胰腺癌患者血清IGFBP-2水平与健康者比较，差异有统计学意义（P＜0.05），慢性胰腺炎患者血清IGFBP-2水平也升高，但低于胰腺癌患者。由此可见，IGFBP-2在胰腺癌患者血清中存在差异性表达。Chen等[18]利用蛋白组学方法发现，IGFBP-2在胰腺癌患者胰液中持续性增高；另外，也有报道，在胰腺癌患者血清中IGFBP-2呈高表达趋势。由此可以推断，IGFBP-2可能成为新的肿瘤标志物，对提高胰腺癌的早期诊断具有重要的临床意义。但目前关于IGFBP-2与胰腺癌的研究较少，其具体作用机制尚不明确，需要更进一步的研究加以证实。

6 IGFBP-2 在消化道肿瘤中的诊断意义

虽然，IGFBP-2在多种消化道恶性肿瘤中均存在高表达，但关于IGFBP-2在消化道肿瘤中的诊断意义有多大、能否成为新的消化道肿瘤标志物及能否提高消化道肿瘤的检出率目前仍存在争议。Chi等[19]通过Meta分析发现，在大量被调查人群中，血清IGFBP-2水平与结肠癌发病风险无明确的关系。在另一项前瞻性研究中检测了数百例肿瘤患者血清IGFBP-2水平，结果显示，原发癌患者血清IGFBP-2水平与转移癌患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[20]。针对这些研究结果的差异，原因可能是多方面的：（1）血清IGFBP-2水平可能受不同因素的影响，如消化道肿瘤之间的相互影响及肝功能水平等；（2）高水平IGFBP-2也会出现在消化道以外的其他肿瘤中，如乳腺癌、神经胶质瘤等。因此，将IGFBP-2作为诊断消化道肿瘤的一项肿瘤标志物仍可能缺乏特异性。但经多方面研究表明，IGFBP-2作为一种肿瘤相关抗原与消化道肿瘤的分期、恶性程度、转移及肿瘤的预后有密切关系，另外，有研究发现，IGFBP-2与现有的肿瘤标志物，如AFP等联合检测可以提高消化道肿瘤在不同阶段的诊断率，而且能预测肿瘤的复发与进展[1，21]。目前，关于IGFBP-2是否能早期在消化道肿瘤中的血清及组织中表达还在研究中，但其与消化道肿瘤的密切相关性已为研究消化道肿瘤的发生、发展提供了新的方向。

7 IGFBP-2 介导的相关信号通路与肿瘤的关系

有研究发现，IGFBP-2已成为多条信号通路的关键靶点，在不同肿瘤的发生、发展中可能具有重要作用。目前，已发现的与肿瘤相关的信号通路：（1）神经细胞黏附受体免疫蛋白样蛋白（the neural cell adhesion receptor immunoglobulinlikeprotein，L1）/黏附蛋白（adhesionprotein，ezrin）/核因子-кB（nuclear factor kappa B，NF-кB）通路。在此通路中L1与IGFBP-2受体结合后可形成分子复合体，可激活L1/ezrin/NF-кB信号通路并诱导IGFBP-2蛋白表达，在结直肠癌的发展中具有重要作用[22]。（2）磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/ AKT/哺乳动物西罗莫司靶向基因（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路[23]。IGFBP-2能诱导下游信号转录元件，通过PI3K/AKT/mTOR信号通路，调节IGFBP-2蛋白水平上调，可促进乳腺癌的发生。（3）内皮细胞的相互作用与肿瘤的转移密切相关，Png等[24]研究发现，IGFBP-2/IGF1/IGF1R信号通路可调节内皮细胞的聚集，进而促进肿瘤转移。（4）有研究证实，在原发性肺癌中，IGFBP-2能激活磷酸酶蛋白、整合素相关蛋白（integrinlinked kinase，ILK）、AKT及整合素B1等，其是IGF1R和整合素介导的信号通路上的分子[24-25]。通过增加局部IGFBP-2浓度可激活IGF1R通路，进而激活整合素介导的ILK/AKT/NF-кB途经。该信号通路中的某些因子可能会成为肺癌的新的治疗靶点。Holmes等[26]研究发现，阻断IGFBP-2的激活，可能阻止某些肿瘤的发生。由此可以推断，通过干预IGFBP-2及其相关的信号通路，可能为肿瘤的治疗提供新的前景。目前，关于IGFBP-2介导的与消化道肿瘤的发生、分化程度、转移、预后、治疗等相关的信号通路方面的研究仍不多且具体机制不清，仍需进行大量的研究。

8 展望

虽然IGFBP-2在消化道肿瘤的研究中取得了一些成果，但IGFBP-2在不同的消化道肿瘤及其他非消化系统恶性肿瘤组织中均有表达，如神经母细胞瘤、肾上腺皮质癌、肾母细胞瘤等。IGFBP-2在消化道肿瘤及具体某种类型的消化道肿瘤的诊断尤其是早期诊断中的特异性究竟有多大，另外，IGFBP-2与恶性肿瘤的分级及分化程度的具体关系及机制尚不清楚，弄明白这些问题将为消化系统肿瘤的诊断和鉴别诊断提供理论依据。有关IGFBP-2的分子调控机制及其在消化道肿瘤细胞生长、分化、癌变及转移中的作用机制尚不清楚，有待于今后的进一步研究。此外，对IGFBP-2介导的相关信号通路具体机制的研究可能使IGFBP-2有望成为肿瘤基因治疗的新靶点。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.020

：A

：1009-5519（2015）04-0538-03

2014-08-07）

方超（1986-），男，四川仁寿人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科方向的研究；E-mail：380467328@qq.com。

雷正明（E-mail：minglei762@sina.com）。